疟疾这种致命的虫媒传染病由疟蚊传播，是人类最古老的敌人之一，长期以来一直挑战着科学家和医疗专业人员。根据世界卫生组织（WHO），2022年全世界有近2.5亿疟疾病例，造成超过60万人死亡。其中，又以五岁以下的儿童最易受疟疾影响。然而经过超过40年的不懈研究，科学界终于实现了曾被认为是不可能的目标：开发出有效的疟疾疫苗。今日药明康德内容团队便与读者一同回顾疟疾疫苗开发背后的故事，见证科学家努力不懈、突破自我的创新历程。
开发疟疾疫苗是一项极其艰巨的任务，因为疟疾寄生虫的性质非常复杂。与细菌和病毒不同，疟疾寄生虫在人体内经历多个阶段，每个阶段都有不同的蛋白质和抗原，使得免疫系统难以有效识别和攻击它。寄生虫躲避免疫防御的能力则进一步增加了疫苗开发的难度。因此在过往很长的一段时间，科学家普遍认为疟疾疫苗的开发是一件“不可能的任务”。然而，Ruth Nussenzweig博士并不这么认为。这位1928年出生于维也纳，后来移民到巴西，最终在纽约大学将自己的一生奉献给疟疾研究的女性免疫学家，拒绝接受疟疾寄生虫无法引发免疫反应的普遍看法。1966-1967年，她与其研究团队在《自然》等杂志上发表论文，指出接受反复静脉注射经X射线照射的伯氏疟原虫（Plasmodium berghei）的小鼠，体内都产生了高水平的抗体，并在之后接受疟原虫子孢子（sporozoite）感染时获得完全的保护。而经反复接种经辐射弱化子孢子的猴子也表现出抗体反应。这项研究证明了针对疟疾的免疫是可以被诱导产生的，这打破过往科学界的认知，并点燃了对疟疾疫苗开发的希望。在接下来的几年，Nussenzweig博士团队证明了子孢子靶向抗体与人类疟疾保护的获得有关。研究发现，许多在非洲疟疾高流行地区生活、已对疟疾感染产生抵抗力的人们体内，这种抗体频繁且高滴度地出现。此外，她的团队是首个生产靶向寄生虫抗原单克隆抗体的团队，并发现子孢子靶向抗体能够抑制子孢子进入培养细胞。相关研究在1980年发布于《科学》杂志上，这是首次有直接证据表明抗体可以通过靶向环子孢子蛋白（CSP）提供免疫保护，以对抗多种不同的疟原虫。这项开创性工作，为未来疫苗的开发奠定了基础。基于Nussenzweig博士团队的突破性成果，Ripley Ballou博士和他的团队，与Smith Kline & French（现为GSK）公司合作，承担了将CSP发现转化为实际疫苗的艰巨任务。在早期的试验中，Ballou博士和其团队成员甚至在自己身上测试开发中的疫苗，并在之后将胳膊暴露在传播疟疾的蚊子下。这次试验当中，最终只有一个人没有感染疟疾，就连Ballou博士本人都发烧生病了。但尽管初期候选疫苗未能提供强而有力的保护，但该试验证明了疟疾疫苗的可行性，向前迈出了关键的一步。“这基本上表明这是可以做到的，这是可能的，”Ballou博士说道。疟疾疫苗开发的突破出现在Joe Cohen博士与GSK合作时。他从乙型肝炎疫苗中汲取灵感，巧妙地将疟疾CSP抗原与乙型肝炎病毒蛋白结合，创造一个能更有效刺激免疫系统的疫苗。Cohen博士经常在实验室工作到深夜，然而他的辛勤工作最终得到了回报，经过广泛测试，这款疫苗在早期试验中显示出希望，显示出适度但显著的儿童疟疾预防的效果。这款疫苗也就是后来获批上市的RTS,S（商品名Mosquirix）疫苗。RTS,S的开发标志着一个重要的里程碑。尽管由于该疫苗在试验中所展现的效力适中（30%到50%不等）而在最初受质疑，但这款疫苗表现出预防成千上万疟疾病例的潜力。WHO于2019年在加纳、肯尼亚和马拉维启动了试点项目，以评估大规模接种该疫苗的可行性和影响。这些项目的分析结果显示，RTS,S可以成功整合到常规免疫计划中，显著减少与疟疾相关的住院和死亡人数。2021年10月，RTS,S成为首个获WHO推荐用于预防儿童遭受疟疾感染的疫苗。在2019-2023年期间，已有超过二百万名居住在中、高疟疾感染风险地区的儿童接种该疫苗。尽管RTS,S的问世拯救了无数宝贵的生命，但寻找更有效疫苗的努力仍在持续。由Adrian Hill博士领导的牛津大学研究团队通过改善RTS,S的设计而开发了R21疫苗。R21含有较高比例的CSP抗原，并使用Novavax公司所开发基于皂苷的佐剂Matrix-M。这种佐剂可增强免疫系统反应，使疫苗更具效力和持久性。Matrix-M佐剂刺激抗原呈递细胞进入注射部位，并增强局部淋巴结中的抗原呈递。因此与大多数疫苗通过诱导抗体产生来发挥保护作用不同的是，R21疫苗能够诱导个体产生T淋巴细胞免疫反应。这表示免疫系统具能力杀死受感染的肝细胞（或血细胞）内的寄生虫，因此个体能够获得比通过传统诱导抗体方式更好的保护。在一项早期进行的2期试验中，这款疫苗在5-17个月大的儿童中表现出了大约75%的显著效力。R21疫苗最终在2023年在加纳获得了监管批准，并在随后获得WHO的推荐。这一批准标志着一个关键的里程碑，由于R21可以较低成本进行大规模生产的特征，这使得非洲国家可获得数亿剂疫苗以应对严重的疟疾负担。
RTS,S和R21疫苗的开发代表了生物医学界在抗击疟疾方面的变革性突破。这些疫苗预计每年可挽救成千上万人的生命，特别是在撒哈拉以南的非洲。随着更多国家、地区预备进行大规模疫苗接种行动，全球卫生社区正处于一个关键阶段。但如何将疫苗推广、落实至疟疾高危地区的大多数民众极具挑战性。另一方面，部分专家也强调，尽管疫苗是一个强有力的工具，但它们必须成为包括蚊帐、喷洒杀虫剂和预防性治疗在内的综合抗疟疾战略的一部分。开发疟疾疫苗的历程漫长而艰辛，需要无数科学家、研究人员和医疗工作者的奉献和坚持。他们对医学的不懈追求和对公共卫生的坚定承诺带来了这一重要的成就。在我们享受这些突破所带来的益处的同时，我们向所有为这一努力做出贡献的人们表示深深的感谢。抗击疟疾的争战尚未结束，正如WHO疟疾疫苗负责人Mary Hamel博士所言，“我们正处于一个十字路口，有些地区疟疾感染的数字仍在攀升……这是一个不稳定的时期。”然而，RTS,S和R21的成功开发无疑是人类团结一致对抗致命疾病的绝佳见证。这些科学家的毅力和创新精神让我们比以往任何时候都更接近控制和潜在根除疟疾。通过持续的合作与创新，我们相信我们能在不久迎接一个没有疟疾威胁的未来。
