欧洲药品管理局（EMA）于 7 月 22 日发布了“寡核苷酸的研发和生产”指南草案，列出了开发、生产和控制新的和现有的寡核苷酸药物所需的信息类型。

EMA 表示，指南涉及合成寡核苷酸的生产过程、表征、质量标准和分析控制方面，“这些方面未在《活性物质化学指南》(EMA/454576/2016) 和《兽药活性物质化学指南》(EMA/CVMP/QWP/707366/2017) 中涵盖”。

EMA 于 2022 年 9 月提议制定一项指南，以应对过去几年中行业日益增长的兴趣和不断增加的涉及这些产品的临床试验申请。该指南草案遵循了美国 FDA 今年早些时候发布的有关对寡核苷酸临床药理学研究期望的定稿指南。

EMA 的指南专门针对合成寡核苷酸的一般特性、生产工艺、材料控制、杂质评估、分析开发、临床测试、参照研究的使用和稳定性研究。指南还涵盖了支持这些药物的仿制药开发所需的信息。

为支持生产工艺，EMA 指出生产商应遵循 ICH Q8《药物开发指南》中概述的原则，还应遵循 ICH Q9《质量风险管理指南》和 ICH Q11《原料药开发和生产指南》。

EMA 指出，在生产过程中，有些情况下，先前的知识和生产经验“可能在不同工艺之间外推”。此外，“如果合理，生产商可以参考先前的知识来了解生产工艺的一般方面（例如选择固体载体或偶联试剂）。”

寡核苷酸的结构应通过分析数据确认，指南建议使用质谱法作为“合适的分析工具”。

指南指出，产品相关杂质可能来自起始物料、生产工艺中，或来自生产工艺中或贮存期间发生的降解。“申请人应根据对合成、起始物料杂质概况和这些杂质的形成过程以及中间体和活性成分的潜在降解途径的深入了解和理解，做出重大努力来表征存在或可能存在的产品相关杂质。”EMA 表示，先前的知识和文献“可能有助于申请人进行表征工作。”

为了开发这些产品的仿制药，生产商应遵循欧洲具体产品指南，以证明与参照产品的生物等效性。此外，申请人应遵循 EMA 质量工作组（QWP）问答指南，以评估含有已知活性物质的成品的质量。

指南表示，“随着对 3 期和接近上市许可申请（MAA）的期望越来越高”，支持这些申请的临床数据将不断发展。开发早期阶段的主要关注领域将是寡核苷酸的安全性。