日前，Nurix Therapeutics公布其在研口服布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）降解剂NX-5948在1a/b期临床试验的积极数据。分析显示，NX-594在复发难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者身上引起快速、深度的缓解，客观缓解率（ORR）达近70%，这些患者之前曾接受大量治疗并带有BTK抑制剂耐药突变。Nurix预计在2025年启动NX-5948的关键临床试验。

这次所公布的数据包括剂量递增1a期试验中所有患者的安全性结果（n=79），以及复发或难治性CLL患者的疗效结果（n=31）。患者每天口服一次NX-5948，剂量范围为50毫克至600毫克。NX-5948在所有评估剂量下均耐受性良好，最常见的治疗不良事件为紫癜/挫伤、血小板减少和中性粒细胞减少。

在可评估疗效的CLL患者（n=26）中，接受所有剂量水平NX-5948治疗患者的ORR达69.2%，最早在第一次肿瘤扫描（8周）时就观察到患者出现缓解，许多患者在治疗时间延长后缓解加深。截至4月17日数据截止，所有缓解仍在持续。这组CLL患者是接受过大量治疗的人群，他们过往接受过中位4线治疗（范围=2-14），包括共价BTK抑制剂（96.8%）、BCL-2抑制剂（90.3%）和非共价BTK抑制剂（25.8%）。在基线时，大量患者具有与BTK抑制剂耐药性相关的突变，包括BTK（43.3%）和PLC2G（20.0%）突变。许多患者带有不良的预后特征，包括TP53突变（46.7%），两例患者（6.5%）中枢神经系统（CNS）受累。无论既往治疗、基线突变或CNS受累情况如何，所有人群均观察到缓解。

此外，该公司还公布部分病例报告，其中一例患者在进入研究时患有CLL且伴有中枢神经系统受累，此前接受过3种疗法，包括使用BTK抑制剂治疗。在每天使用100毫克、随后为300毫克的NX-5948治疗后，患者表现出了越来越强的缓解，在36周时接近完全缓解标准，并在24周内消除了脑脊液（CSF）中的恶性肿瘤细胞。

另一份病例报告则是关于一例之前接受过11种疗法的患者，其所接受的疗法包括所有可用的BTK抑制剂（伊布替尼、阿卡替尼、赞布替尼和吡托替尼）。患者每天接受200毫克NX-5948治疗后，第8周时出现缓解，且缓解随着时间的推移不断加深，并在超过6个月的随访期间中持续存在。

NX-5948是一种生物利用度高、可穿越血脑屏障的口服BTK小分子降解剂，目前正在进行1期临床试验，试验对象为复发性或难治性B细胞恶性肿瘤患者，包括慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、边缘区淋巴瘤（MZL）、原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）和华氏巨球蛋白血症（WM）。 

靶向蛋白降解剂是一类具有双功能性的小分子，能有效招募E3泛素连接酶到特定的蛋白质靶标。这类药物通过催化靶蛋白的泛素化，进而引导其进行蛋白酶体降解。其中，靶向蛋白降解嵌合体（PROTACs）融合了小分子药物的多项优势，如显著的药效和潜在的口服给药能力，同时也集成了遗传学疗法的优点，例如能够清除整个目标蛋白质，而不仅限于抑制其特定功能或蛋白域。 

多项近期临床试验的积极结果显示，该类疗法在未来具潜力改变癌症治疗范式。例如，Kymera Therapeutics日前公布其潜在“first-in-class”、STAT3靶向在研蛋白降解小分子药物KT-333完成初步临床概念验证，该疗法在多种血液恶性肿瘤中展示了抗肿瘤活性，包含在两名经典霍奇金淋巴瘤（cHL）患者中达到完全缓解。 

上个月，Arvinas公司公布其新一代雄激素受体（AR）蛋白降解剂ARV-766让50%前列腺癌患者的前列腺特异性抗原（PSA）水平降低50%以上。而该公司的另一款在研雌激素受体（ER）靶向蛋白降解剂vepdegestrant（ARV-471）联合CDK4/6抑制剂Ibrance（palbociclib）也在试验中使得局部晚期或转移性雌激素受体阳性/人表皮生长因子2阴性（ER+/HER2-）乳腺癌患者的总缓解率达41.9%，这些患者过往接受过中位4线治疗。而Amphista Therapeutics公司也在今年1月公布，其在研双功能靶向蛋白降解剂在体内实验中展现快速、深度、高选择性的持久蛋白降解活性。该疗法可高效递送到中枢神经系统，并有效降解多个靶点蛋白。新闻稿指出，这是首次不基于常见的E3泛素连接酶cereblon或VHL的蛋白降解剂在体内模型中展现降解活性。 

参考资料：

[1] Nurix Therapeutics Presents Positive Results from Ongoing Clinical Trial of NX-5948 in Patients with Relapsed Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) at the European Hematology Association Congress (EHA2024). Retrieved June 17, 2024 from https://ir.nurixtx.com/news-releases/news-release-details/nurix-therapeutics-presents-positive-results-ongoing-clinical
[2] EHA2024 Presentation. Retrieved June 17, 2024 from https://ir.nurixtx.com/static-files/e77e9b9c-2e5f-4409-b819-6a5bc02dce47