Ultragenyx Pharmaceutical今日公布了3期临床试验GlucoGene的积极顶线结果，该研究评估了在研基因疗法DTX401治疗8岁及以上Ia型糖原储积病（GSDIa）患者的疗效和安全性。

GSDIa是一种严重的遗传性糖原储积病，由编码G6Pase-α酶的基因缺陷引起，导致无法调节血糖。如果不每天使用口服葡萄糖替代疗法（玉米淀粉），GSDIa患者会出现严重的低血糖，这可能危及生命。并且，在某些器官和组织中积累的糖原会损害这些组织的正常功能。

数据显示，这项研究达到了其主要终点，与安慰剂相比，在第48周，DTX401治疗显著且具有临床意义地减少了患者每日的玉米淀粉摄入量。DTX401组的摄入量平均减少41.3%，而安慰剂组为10.3%（p<0.0001）。在接受DTX401治疗的患者中，玉米淀粉的平均摄入量在48周期间持续下降。在治疗组中，所有患者的玉米淀粉摄入量都减少了，其中68%的患者减少了≥30%，37%的患者减少了≥50%。相比之下，安慰剂组分别只有13%和4%的患者在第48周达到了相同的减少量。 

在第48周的患者整体改良印象（PGIC）评估中，DTX401治疗组的中位分数为2.0（中度改善），而安慰剂组为1.0（轻微改善）。中度或更高改善的PGIC评分与每日总玉米淀粉摄入量减少≥30%相关，表明这是对患者具有临床意义的阈值。

研究展示了DTX401可接受的安全性，与1/2期研究结果一致。预期的载体诱导的肝脏影响均为非严重性，并可通过预防性皮质类固醇方案进行控制。研究中未观察到AAV8类载体的背根神经节毒性或血栓性微血管病。

这项3期临床试验的完整48周数据将在今年晚些时候的科学会议上公布。Ultragenyx将与监管机构讨论这些结果，以支持在2025年递交上市申请。 

DTX401是一种在研AAV8基因疗法，目的是在天然启动子的控制下稳定表达具有活性的G6Pase-α，从而使接受治疗的肝细胞能够响应调节葡萄糖的正常激素信号，包括胰岛素、胰高血糖素和皮质醇。DTX401通过单次静脉输注给药，已在临床前研究中显示出改善G6Pase-α活性和减少肝糖原水平的效果，后者是疾病进展的已知生物标志物。DTX401已获得美国FDA授予的孤儿药资格、再生医学先进疗法（RMAT）认定和快速通道资格。

参考资料：

[1] Ultragenyx Announces Positive Top-Line Results from Phase 3 Study of DTX401 Gene Therapy for Glycogen Storage Disease Type Ia (GSDIa). Retrieved May 31, 2024, from https://ir.ultragenyx.com/news-releases/news-release-details/ultragenyx-announces-positive-top-line-results-phase-3-study