DURECT公司今天宣布，美国FDA授予其在研疗法larsucosterol突破性疗法认定（BTD），用于治疗重度酒精性肝炎（AH）患者。DURECT正在计划启动注册性3期临床试验以确认larsucosterol的有效性和安全性。

这次BTD的授予主要是基于AHFIRM临床2b期试验的积极数据。AHFIRM是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心研究。该试验旨在评估larsucosterol用以治疗严重酒精性肝炎（AH）患者的安全性和有效性。该研究共招募307例患者，包括每组约100例患者的三个队列：（1）安慰剂，包括使用标准护理（SOC），由研究人员酌情决定是否使用甲基泼尼松龙胶囊；（2）30毫克larsucosterol；（3）90毫克larsucosterol。

去年11月公布的结果显示，针对美国患者（占76%）分析的结果发现，两种剂量的larsucosterol均显示可明显降低患者的死亡率。与SOC相比，30毫克组患者的90天死亡率降低57%（p=0.014），90毫克组患者的90天死亡率降低58%（p=0.008）。

Larsucosterol展现良好的安全性与耐受性。与SOC相比，larsucosterol组因治疗出现的不良事件（TEAE）较少。

Larsucosterol是一种内源性的硫酸化氧固醇，也是一种表观遗传调节剂。DNA高甲基化是表观遗传失调的一个例子，它会导致转录组重编程和细胞功能障碍，并且已在许多急性（例如AH）和慢性疾病（例如代谢功能障碍相关脂肪性肝炎）中观察到。Larsucosterol为一款DNA甲基转移酶（DNMT1、DNMT3a和3b）抑制剂，可通过抑制DNA甲基化，调节与应激反应、细胞死亡和存活以及脂质生物合成相关的细胞信号通路中基因的表达。这可能最终导致细胞存活率提高、炎症减少和脂毒性降低。

参考资料：

[1] DURECT Corporation Receives FDA Breakthrough Therapy Designation for Larsucosterol in Alcohol-Associated Hepatitis. Retrieved May 21, 2024 from https://www.durect.com/2024/05/durect-corporation-receives-fda-breakthrough-therapy-designation-for-larsucosterol-in-alcohol-associated-hepatitis/

[2] DURECT Corporation Announces Topline Results from Phase 2b AHFIRM Trial of Larsucosterol in Alcohol-Associated Hepatitis with Promising Effect on Mortality. Retrieved May 21, 2024 from https://www.durect.com/2023/11/durect-corporation-announces-topline-results-from-phase-2b-ahfirm-trial-of-larsucosterol-in-alcohol-associated-hepatitis-with-promising-effect-on-mortality/