近日，恒瑞GLP-1产品"出海"的消息刷了屏，恒瑞宣布将其自研GLP-1产品组合的大中华区外全球权益授权给美国Hercules公司。

在这笔大额license-out交易中，Hercules公司支付的首付款加里程金累计可高达60亿美元，其中包括首付款和近期里程金总计1.1亿美元。此外，恒瑞还能获得Hercules公司19.9%的股权。

三款GLP-1产品组合，成色几何？

根据公告，此次恒瑞向Hercules授权了三款产品，分别为口服小分子胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂HRS-7535、口服及注射剂型抑胃肽受体（GIPR）/GLP-1R双激动剂HRS9531，以及下一代肠促胰岛素药物HRS-4729。 

HRS-7535作为一种GLP-1R激动剂（GLP-1RA），属于肠促胰素类药物，可通过激活GLP-1R刺激胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌，同时增加肌肉和脂肪组织葡萄糖摄取，抑制肝脏葡萄糖的生成而发挥降糖作用，并可抑制胃排空、抑制食欲，在血糖控制和代谢改善方面具备一定治疗优势。

与注射剂相比，口服制剂具有更好的依从性。然而，GLP-1RA口服剂型的开发并不顺利，在研发进展方面，辉瑞的两款口服小分子GLP-1RA Lotiglipron和Danuglipron分别因肝毒性和耐受性问题已终止后续试验；礼来的Orforglipron研发进展较快，已推进至III期临床。

恒瑞的HRS-7535目前已完成一项Ⅰ期临床试验，数据显示，HRS-7535具有良好的安全性、耐受性及药代动力学特征，支持每日一次的给药方式。而且即使基础体重较低（67.6kg），HRS-7535仍然可以在连续给药四周后观察到明显的体重下降（4.38kg），当前，HRS-7535的减重适应症已进入II期临床研究阶段。

HRS9531作为一种GIPR/GLP-1R双激动剂，可通过同时激动GLP-1和GIP受体，发挥葡萄糖依赖性的促胰岛素分泌、抑制食欲和改善胰岛素敏感性等作用，帮助降低血糖和减轻体重。

在减重适应症的I期临床试验中，结果显示，单剂量爬坡（SAD）部分的受试者体重呈剂量依赖性减轻，第8天时8.1mg组的平均减轻体重为3.8kg（4.9%），而在多剂量爬坡（MAD）部分，4周后0.9-5.4mg组的平均体重减轻4.3-7.7kg（6.7%-9.3%）；第36天5.4mg组减重幅度最大，达到8.0kg（10.0%）。HRS9531目前已进入III期临床。

在GLP-1R/GIPR双重激动剂领域，目前仅有礼来的替尔泊肽（Tirzepatide）获FDA批准上市，在研药物方面，viking公司的VK2735与HRS9531同靶点，在减肥适应症的II期临床研究显示，每周接受VK2735剂量治疗的患者在13周后平均体重显著下降，比基线下降14.7%。未来，HRS9531和VK2735以及Tirzepatide等之间将产生激烈竞争。 

以上可以看出，就产品本身，恒瑞授权的三款GLP-1减肥药并不特别，同类产品不少。尽管如此，恒瑞依然获得了一个非常合适的价格，首付款和近期里程金就有1.1亿美元，而且还获得了Hercules公司近20%的股权，可见减重药物仍然是药企的心头好。

公开数据显示，到2030年，全球减重药物市场将会达到1000亿美元左右。因此无论是在国内还是海外，减重赛道均备受青睐。随之而来的，是对于减重效果的"内卷"。目前，已有多个新型减重靶点进入临床试验，下一个"大药"机会可能就藏在这些靶点里。

ActRII是一种在脂肪和肌肉细胞中都表达的激活素受体，ActRII受体传导信号的活化会导致肌肉萎缩和脂肪组织中脂肪的累积，因此靶向该通路有可能在驱动脂肪流失的同时，增加患者身体的肌肉组成，从而帮助肥胖患者在减肥的同时改善身体成分和代谢。 

虽然靶向ActRII的研发管线很多，但目前真正进入临床研究的、以肥胖为适应症的ActRII抗体，仅有礼来的Bimagrumab和来凯医药的LAE102。

Bimagrumab是一种单克隆抗体，通过抑制ActRII，阻断激活素和肌肉生长抑制素的信号传导，具有治疗肌肉萎缩和肥胖症的潜力。 

在一项名为BELIEVE的IIb期研究中，在带有2型糖尿病的过重或肥胖患者身上，与安慰剂相比，bimagrumab能够造成患者约22%脂肪质量的损失，并增加4.5%的无脂体重。更重要的是，患者在停止治疗12周内并未观察到体重的增加。安全性方面，bimagrumab的副作用主要是肌肉痉挛和腹泻，大多为轻度。

LAE102是由来凯医药自主研发的ActRⅡA单抗。今年4月，LAE102获得FDA批准用于治疗肥胖适应症的新药临床试验。5月9日，LAE102的临床试验申请获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）用于治疗超重和/或肥胖。 

G蛋白偶联受体75（GPR75）

GPR75是G蛋白偶联受体（GPCR）家族中的一员，GPCR是一类广泛存在于细胞表面具有7个疏水性跨膜片段的膜蛋白，也是目前人体中种类和数量最多的受体蛋白家族。多种细胞外配体（如激素、趋化因子、神经递质、自体激素和酶）与GPCR结合时，会导致GPCR发生构象变化，从而进一步与异三聚体G蛋白相互作用而产生许多细胞生理功能。

除此之外，针对肥胖的新型靶点还有NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3），NLRP3是炎性小体受体家族蛋白之一，其能够激发炎性小体的形成，是许多疾病的生物学验证靶点。目前已发现NLRP3炎性小体异常的活化与系统性疾病相关。除肥胖外，还有许多纤维化、皮肤与风湿病以及多种神经障碍疾病有关等。关于肥胖的研究正处于临床前研究阶段。

目前，以司美格鲁肽为首的GLP-1靶点减肥药已席卷全球，但它并非不可超越。一项回顾研究性表明，司美格鲁肽受试者减掉的体重中近40%为肌肉，从而增加患心血管疾病、骨质疏松症的风险，就连替尔泊肽也难以避免这一问题。因此，新的需求应运而生，毫无疑问增肌是减肥市场的下一个赛点。而恒瑞此次赶在减肥药热潮正盛之时对外授权，并获得一个非常合适的价格，可谓明智之举。

参考来源：

1. Petricoul, O., Nazarian, A., Schuehly, U. et al. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Bimagrumab (BYM338). Clin Pharmacokinet 62, 141-155 (2023).

2. Chen K, Shen Z, Gu W, et al. Prevalence of obesity and associated complications in China: A cross-sectional, real-world study in 15.8 million adults. Diabetes Obes Metab. 2023;25(11):3390-3399.

3. Echinatin effectively protects against NLRP3 inflammasome- driven diseases by targeting HSP90，2021.

4. Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. NEJM. June 2022. DOI: 10.1056/NEJMoa2206038.