本期文章的问题共计13个，鉴于篇幅原因，只列了中文翻译内容。点击“阅读原文”可以查看FDA网站原文。

1、许多领先的分析天平制造商在他们的天平中提供内置的“自动校准”功能。这种自动校准程序是否可以代替外部性能检查？如果没有，那么校准的时间表应该是什么？

天平的自动校准功能不能排除外部性能检查(21 CFR 211.68)。对于内置自动校校器的天平，我们建议定期进行外部性能检查，但与没有此功能的天平相比，检查频率要低一些。性能检查的频率取决于天平的使用频率以及工艺或分析步骤的关键性和容差。请注意，如果自动校准器的检查发现问题，在两次连续确认之间生产的所有批次的产品都将受到影响。此外，应定期确认自动校准器的校准-通常频率为一年一次-使用国家标准与技术研究所(NIST)可追溯的标准或其他国家使用的NIST认可的标准。

2、是否有 CDER(药物评估和研究中心)批准的药品生产设备清单？

没有。CGMP法规既不批准也不禁止用于药品生产的特定设备(石棉和释放纤维的过滤器除外，见21 CFR 211.72)。我们没有维护批准设备的清单。制药公司可以灵活地选择最能满足其特殊需求的设备，并且能够满足相关的CGMP要求。每个企业负责选择其生产过程中使用的所有设备，以生产符合CGMP的优质产品。他们还负责为设备的运行选择适当的预期用途，并可以自由修改标准设备设计，以适合他们的工艺，并与工艺中的产品兼容。

CGMP法规要求设备具有适当的设计，以方便其预期用途的操作以及清洁和维护(见21 CFR 211.63和211.67)，并且任何与组分、工艺物料或药品接触的设备表面不得具有反应性、添加剂性或吸附性，防止“改变药品的安全性、特性、强度、质量或纯度，超出官方或其他既定要求”(见21 CFR 211.65)。

3、在评价清洁效果时，总有机碳(TOC)是否可以作为检测污染物残留的一种可接受的方法？

是的。自从1993年出版了关于清洁验证的检查指南以来，已经发表了一些研究报告，以证明TOC在测量污染物残留物方面是适当的。

TOC或TC可作为常规残留物监测和清洁验证的可接受方法。为了使TOC在功能上合适，首先应该确定大量的污染物质是有机的，并且含有在TOC测试条件下可以氧化的碳。这是一项重要的工作，因为使用TOC不能可靠地检测某些有机化合物。

TOC可用于直接表面样品测试和间接(漂洗水)样品测试。在这两种情况下，由于TOC不能识别或区分含有可氧化碳的不同化合物，因此任何检测到的碳都应归因于目标化合物，以便与确定的限值进行比较。因此，公司应尽可能限制本底碳(即来自被去除污染物以外的其他来源的碳)。确定的限度，或用于与标准进行对比的检测到的残留量，应根据目标材料的碳组成进行校正。对于任何清洁方法，都需要进行回收研究(21 CFR 211.160(b))。如果TOC样品在分析前被长时间保存，公司应验证样品保存时间对准确性和定量限的影响。

4、一个公司发生多次培养基模拟灌装失败。他们使用经0.2微米除菌过滤器过滤制备的TSB(色氨酸大豆肉汤)进行培养基模拟灌装。调查没有发现任何明显的原因。污染源可能是什么？

一个公司发生多次培养基模拟灌装失败。在隔离器中，培养基模拟灌装模拟了实际生产过程中的灌装过程。该公司使用来自商业来源的TSB(非无菌散装粉末)，并通过0.2微米除菌过滤器过滤制备无菌溶液，已展开调查以追查污染源。使用传统的微生物学技术，包括使用选择性(如血琼脂)和非选择性(如TSB和胰蛋白酶大豆琼脂)培养基以及在显微镜下检查，分离或培养污染的微生物的调查没有成功。通过16S rRNA基因序列分析，最终鉴定出该污染物为莱氏无胆甾原体（Acholeplasma laidlawii）。该公司随后进行了研究，以确认在使用的TSB批次中存在莱氏无胆甾原体。因此，它不是来自工艺的污染物，而是来自介质源。

莱氏无胆甾原体属于支原体一目。支原体只有细胞膜，没有细胞壁。它们对-内酰胺不敏感，也不会被革兰氏染色。单个生物体是多形性的(具有从球菌到棒状到细丝的各种形状)，大小从0.2到0.3微米或更小。研究表明，莱氏无胆甾原体能够穿过0.2微米的过滤器，但被0.1微米的过滤器截留。众所周知，莱氏无胆甾原体与动物来源的物料有关，微生物培养基通常来自动物。支原体的环境监测需要选择性培养基(PPLO肉汤或琼脂) 

解决办法：目前，该公司已决定通过0.1微米过滤器过滤制备TSB，用于培养基模拟灌装(注意：我们不期望或要求公司常规使用0.1微米过滤器进行培养基制备)。在未来，当可以从供应商获得时，该公司将使用无菌的、辐照的TSB(公司的高压灭菌器太小，不能处理TSB，所以这不是一个可行的选择。)。该公司将继续监测支原体，并重新验证其清洁程序以确认去除能力。在这种情况下，公司进行了彻底的调查，确定了失败的原因并采取了适当的纠正措施。

5、强效化合物(如细胞毒性、诱变性或高药理学活性的化合物)的清洁验证要求是什么，是否需要专用设备？

CGMP法规中没有特别要求使用隔离或者专用设备和设施生产强效化合物。然而，生产商应识别具有此类风险的药品，并确定必要的控制措施，以消除非专用设备和设施中产品交叉污染的风险。这些控制包括适当的清洁、清洁验证和其他污染物控制。公司必须确认清洁程序足以确保不会发生交叉污染。CGMP法规建立了指导清洁验证计划制定和执行的要求。

在设计设施时，公司应仔细评估生产工艺，以确定最佳的程序控制和平面布局——优化材料、设备和人员的流动——以帮助防止产品污染。

6、如何进行清洁验证，包括顺势疗法药品？

21 CFR 211.67(a)要求任何设备，包括专用和多用途设备，“在适当的时间间隔内进行清洁、维护，并根据药物的性质进行消毒和/或灭菌，以防止故障或污染，这些故障或污染会改变药品的安全性、特性、强度、质量或纯度，超出官方或其他既定要求。”因此，根据使用的材料和表面的类型，你们必须确保在产品转换和/或生产周期之间，从所有设备的产品接触表面充分去除残留物(例如，活性成分、清洁剂)。

清洁程序应有良好的文件记录，并与预期用途一致。清洁验证程序应保证残留物被有效地从产品接触表面去除，生产商应选择证明其有效性的测试方法。FDA没有提供进行清洁验证的广泛指导，但建议咨询各种贸易和专业协会发布的指南以获取更多信息(例如，ISPE和PDA等)。

7、设备是否需要足够的清洁，以满足基于最灵敏检测方法的残留物检测限和定量限？

不。CGMP法规要求对设备进行清洁，以防止污染“会改变药品的安全性、特性、强度、质量或纯度，超出官方或其他既定要求”(见21 CFR 211.67)。CGMP法规的序言(见43 FR 45014)指出，添加这一短语是因为在许多情况下，多用途设备的绝对清洁度既不重要也不可行。因此，所需的清洁程度不能取决于检测方法，因为方法灵敏度的提高将需要更低的限值和不断增加的洗涤周期。设备应尽可能清洁，以合理的方式达到残留限度，并有文件证明是安全的，不会引起产品质量问题，也不会留下明显的残留。可以合理避免和消除的污染是绝对不能接受的。

8、公司是否需要定量产品生产后(清洁前)残留在设备表面的残留物总量，以支持清洁验证研究？

不。在验证初始清洁程序时，公司不需要定量产品生产后和清洁前残留的化学污染水平。然而，公司必须确保他们验证拟议的清洁程序作为日常使用，不应该预先清洁或以其他方式试图使被验证的程序更容易达到其清洁目标。

例如，明显小于正常规模的批次不能提供足够的保证，不能保证在正常规模生产后，清洁程序能够可靠地将残留物去除到可接受的水平。被清洁的物质应以与验证期间相似的规模和方式生产。此外，公司应该对保持未清洁状态超过目标时长的设备取样，以证明其清洁程序是有效的。

一旦设备表面通过经验证的程序进行清洁，通常FDA不期望公司在每次清洁后对其进行分析检查(人工清洁方法可能是这一一般规则的例外，因为操作人员的依从性和能力存在固有的可变性。)。然而，建议采用残留物监测程序，其频率和方法由风险评估确定。

9、实验室玻璃器皿应该包括在公司的设备清洁验证程序中吗?

不。FDA不期望实验室玻璃器皿被包括在工艺设备清洁验证程序中。当然，玻璃器皿必须是干净的，CGMP法规认为实验室设备包含在21 CFR 211.67的范围内。评估清洁程度的最佳方法是检查下列实验室程序:

使用非专用玻璃器皿和其他设备
方法验证(例如，粗放性)
样本分析结果中没有外来的或干扰性的数据

实验室清洁程序可能包括用制备分析物所用的溶剂反复冲洗，然后用烘箱烘干。设备不需要擦拭或其他测试，以确保去除潜在的污染残留物。公司可以选择对其玻璃器皿进行残留污染取样，以排除或探索在特别敏感的分析或难以清洁的化合物的情况下干扰的可能性。
影响方法性能或结果完整性的残留污染的可能性通常被认为对产品和患者的风险较低，但强效化合物除外。然而，受污染的实验室设备不应成为拒绝或丢弃异常结果的常见借口。没有正确清洁的玻璃器皿会使分析结果异常的来源难以确定是否与不清洁的玻璃器皿或生产设备的残留物有关。我们希望公司保持实验室设备的清洁和卫生，以提供对分析结果的信心。

10、什么是可接受的洗涤剂残留水平？如果有的话，达到这一水平的基础是什么？

公司有责任建立可接受限度，并准备向FDA提供这些限度的依据。因此，对于洗涤剂残留的水平没有统一的标准。残留物不得超过其既定的可接受限度，不得对药品的安全性、有效性、质量或稳定性产生不利影响。

11、如果一个程序清洁由特定材料(如316不锈钢)制成的设备的能力是可以接受和验证的，那么该“特定材料”的清洁程序是否可以应用于其他设备和化合物，而无需广泛验证？

不。在为特定设备建立有效的清洁程序时，公司必须考虑其结构/制造材料、精确设计、使用条件以及特别是可能污染设备的特定物质。因此，为了证明某一特定设备的清洁证明，公司应该拥有与所有这些因素相关的数据。

12、测试淋洗液是否足以支持残留测定以进行清洁验证？

不。对于清洁验证，单独冲洗样品是不可接受的，公司还应使用直接方法测量设备表面的残留物或污染物(如果可行)。淋洗样品的一个缺点是，淋洗溶剂可能无法去除残留物或污染物。淋洗样品能够对大的表面区域进行采样，特别是那些难以进入的区域。因此，一些公司在清洁验证过程中同时使用拭子和淋洗样品。如果淋洗溶剂已被证明可以溶解目标残留物，并在其他方面适合用于表面取样，那么只取淋洗液是可以接受的。
对于验证后的常规设备清洁，建议采用残留物监测程序，其频率和方法由风险评估确定，以证明验证后的工艺能够持续清洁设备。

清洁验证的目的是证明特定的清洁工艺能够持续地将设备清洁到预定的标准，抽样和分析测试方法应科学合理，并应提供充分的科学依据来支持验证。

13、FDA是否更喜欢一种材料而不是另一种材料(例如，聚偏二氟乙烯而不是不锈钢)用于建造注射用水(WFI)系统中的再循环回路？

不。没有官方机构对特定一种材料的偏好。公司为其WFI系统选择的任何材料都必须适合其预期用途。这适用于几乎所有的生产设备。

当评估WFI系统管道的适用性时，应考虑管道内壁的表面纹理或光洁度(如光洁度、波纹度)，其耐高温和高压的能力，以及其耐灭菌和消毒剂以及相关程序的能力。

与组分、过程物料或药品接触的设备表面不得具有反应性、添加性或吸收性，从而改变药品的安全性、特性、强度、质量或纯度，超出其官方或既定的要求。