近期，Ring Therapeutics公司的研究团队在预印本网站bioRxiv上发布了一项论文，详细介绍了他们如何通过该公司的Anellogy技术平台开发出一种新型病毒载体。这种名为Anellovector的载体基于与人体共生的环状DNA病毒——指环病毒（Anellovirus）构建，能够成功将基因递送至小鼠的视网膜中，并在长达九个月的时间里稳定表达，同时未观察到任何毒性反应。Anellovector的推出，不仅为基因治疗领域提供了一种安全、可重复给药且效能显著的新递送途径，而且还大幅降低了免疫反应和毒性风险。

目前，美国FDA批准的绝大多数基因疗法都是依赖于腺相关病毒（AAV）载体来治疗由单一基因突变引起的遗传性疾病。虽然AAV载体的安全性和有效性已得到一定程度的认可，但存在一个显著的问题：高达70%的患者血液中已经存在针对AAV的抗体，且未曾接触过AAV的患者在首次治疗后也可能产生抗体，这意味着AAV基因疗法往往只能使用一次，并且需要以较大剂量给药，以确保足够的基因传递效率，从而提高治疗效果，但这同时也增加了潜在副作用的风险。因此，开发具有独特安全属性的新型病毒载体，扩展基因疗法的传递途径显得尤为重要。

在此背景下，Ring公司致力于探索新的病毒载体，能够避开免疫系统的监测，为基因疗法的重复给药提供可能。Ring公司的研究团队选择了指环病毒作为研究对象。指环病毒是一类无囊膜、负链、环状单链DNA病毒，能够感染包括人类在内的各类脊椎动物。从婴儿期到成年期，几乎所有年龄段人的血液及其体内多数组织和器官中都能检测到指环病毒的存在，但这些病毒似乎并不引起任何显著的疾病症状。到目前为止，指环病毒家族还未被直接关联到任何特定的人类疾病。更为重要的是，指环病毒在人体内的持续存在和复制并不会引起体液免疫反应，这一特性为避免或最小化免疫原性问题提供了可能。

指环病毒不仅是在人类中普遍存在的一种病毒，同时也是基因最多样化的病毒之一，目前已经识别出大量不同的指环病毒衣壳蛋白序列。这表明指环病毒具有成为基因治疗载体平台的潜力，因为它们能够针对多种组织展示广泛的趋向性，包括那些现有技术难以触达的疾病区域。基于这种病毒，Ring公司研发了一种具备独特特征的病毒载体Anellovectors。

为了高效生产Anellovectors载体，Ring公司构建了一个名为SATURN的系统（即“通用重组指环病毒载体的自扩增反式互补系统”）。该系统通过利用一个能够自我复制的质粒，将特定指环病毒的DNA封装进另一种指环病毒的衣壳中，从而实现了对Anellovectors的高效打包。实验研究显示，SATURN系统能够跨越多个指环病毒种类成功实施这一封装过程，为Ring公司利用多样化的指环病毒资源提供了技术基础。

在本研究中，Ring公司评估了Anellovector将表达绿色荧光蛋白的基因传递到视网膜细胞的能力，初步的体外实验显示了积极的结果：通过在治疗后的第三个月、第六个月以及第九个月检测视网膜细胞中的基因表达，研究人员发现，尽管递送的DNA拷贝数随时间推移有所下降，但目标基因的表达水平在整个观察期内保持了稳定。

为了评估Anellovector与当前广泛使用的AAV9载体之间的性能差异，以及探索其在眼外组织中的潜在应用，研究团队设计了一项实验，将相同剂量的AAV9和Anellovector分别注射到两组小鼠的左右脑室。21天后，研究人员发现，注射了Anellovector的小鼠脑组织中的绿色荧光蛋白表达与接受AAV9处理的小鼠相当。脑组织切片进一步确认了这一结果。

这些结果强调了Anellovector对中枢神经系统细胞的趋向性，并揭示了其在转基因表达方面能够达到与AAV9相媲美的水平。此外，这项研究进一步证明了Anellovector作为一种新型基因递送载体的潜力，尤其是在需要长期基因表达稳定性的应用情景中。

基于这些鼓舞人心的临床前研究结果，Ring公司正计划启动IND申请，以推动该技术向临床试验阶段的进展。