近日，百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）公司公布了其潜在“first-in-class”疗法KarXT（xanomeline-trospium）用于治疗成人精神分裂症患者的3期临床试验EMERGENT-4的最新中期数据。结果显示，接受KarXT治疗52周，精神分裂症患者的症状在所有疗效指标上均有显著改善。此前，KarXT用于治疗成人精神分裂症的新药申请（NDA）已被美国FDA受理，PDUFA目标日期为2024年9月26日。根据新闻稿，如果获得批准，KarXT将成为数十年来用于治疗精神分裂症的首个新机制药物。

EMERGENT-4是一项为期52周的3期开放标签扩展研究，旨在评估KarXT在成人精神分裂症患者中的长期安全性、耐受性和疗效，这些患者之前已完成了为期5周的双盲、安慰剂对照的疗效和安全性3期试验EMERGENT-2或EMERGENT-3的其中一项。截至2023年4月17日的数据，共有110名患者参与了中期疗效分析，其中29名患者已完成52周的治疗。

中期分析显示，52周时，KarXT能显著改善精神分裂症患者所有症状的疗效指标。根据阳性和阴性综合征量表（PANSS）评分，在开放标签延长期结束时，超过75%的患者症状改善超过30%，与基线（98.4分）相比平均减少33.3分。此外，受试者的临床整体印象-严重程度（CGI-S）评分与基线（5.2分）相比平均改善了1.7分，从基线时的"明显不适"转变为一年后的"中度不适"或"轻度不适"。

在为期52周的试验中，无论受试者之前在急性试验期间接受的是KarXT还是安慰剂治疗，其精神分裂症症状的改善都在持续。在参加开放标签扩展试验之前，曾在EMERGENT-2和EMERGENT-3试验中接受过安慰剂治疗患者的PANSS平均评分显著高于接受KarXT治疗的患者（86.5分对比76.1分）。之前接受安慰剂的患者在接受KarXT治疗后的两周内症状获明显改善。四周后，在急性试验中接受KarXT或安慰剂治疗患者的PANSS评分相当。

此外，KarXT对患者的体重和长期代谢状况也产生了有利影响，大多数患者在52周的治疗过程中，代谢指标趋于稳定或有所改善。在长期试验中，KarXT的耐受性普遍良好，其副作用与之前针对精神分裂症患者进行的KarXT试验一致。在52周的治疗过程中，KarXT不会导致泌乳素发生显著变化，也不会导致运动障碍量表评分发生有临床意义的变化。

KarXT是Karuna Therapeutics开发的一款口服M1/M4型毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂，正在开发用于治疗精神和神经系统疾病，包括精神分裂症和痴呆相关精神病性障碍，具有潜力成为首款非靶向多巴胺能与5-羟色胺能信号通路，并具双重机制的新式药物。2023年12月，百时美施贵宝以约140亿美元的总额收购了Karuna公司，并获得了KarXT。再鼎公司拥有这款创新疗法在大中华区的研发权益，KarXT在2022年已经在中国获批临床。

KarXT由xanomeline和trospium chloride两种有效成分构成，旨在激活大脑中的毒蕈碱型乙酰胆碱受体的同时，减少对外周毒蕈碱型乙酰胆碱受体的作用。通过刺激毒蕈碱受体M1和M4受体，xanomeline可缓解负面症状，如冷漠、社会驱动力减少、提高认知能力，并对改善其它精神症状，如幻觉和妄想很有帮助。而季铵盐化合物trospium chloride为毒蕈碱受体拮抗剂，可抑制xanomeline于外周神经中的副作用。