多发性硬化（MS）是一种累及全身多个部位的神经系统脱髓鞘病变，也是青年人群中非创伤性神经性残疾的首要病因，其主要病理特征包括炎性脱髄鞘、神经胶质细胞增生和神经退行性病变。由于MS的临床表现具有高度的异质性，且治疗选择多样，如何为患者选择更适合的治疗方案成为了该病临床管理中的一大挑战。

近期，德国科学家在《科学》杂志子刊Science Translational Medicine上发表了一项纳入了500多名早期MS患者的多中心队列研究，他们通过高维流式细胞术和血清蛋白组学的组合，结合无监督聚类分析，成功识别出三种不同的外周血免疫内表型（endophenotypes）。对这些队列进行的长期随访数据表明，这些内表型与炎症和早期结构性损伤的疾病进展轨迹相关联。研究人员建议在治疗MS患者前确定其外周血免疫内表型的分型，这将有助于预测其疾病发展轨迹，并指导个体化治疗策略的制定。

在这项研究中，研究团队分析了在7个德国中心招募的309名（发现组）和232名（独立验证组）未接受治疗的MS患者，这些患者在疾病发作后的前两年内被招募入组。研究团队使用多参数流式细胞术对外周血单核细胞（PBMCs）进行检测，并对血清进行有针对性的蛋白质组学分析，结合手动和自动的无监督聚类分析，最终确定了384个细胞参数和1450个可溶性标志物，定义了患者个体的免疫特征。

进一步的分析发现，MS患者的免疫特征可能由不同的疾病亚型造成，每种亚型都具有独特的免疫特征。通过对细胞特征的无监督聚类分析，研究人员最终确定了三种（E1、E2和E3）不同的免疫亚型，每种亚型都展现出不同的细胞特征模式。在随后4年的随访中，研究人员发现，每个亚型都有其自己的疾病轨迹。

例如，E1亚型患者的CD4 T细胞亚群存在变化，这些辅助细胞能够激活其他免疫细胞，并且具有与自身免疫性疾病相关联的炎性蛋白。这一组患者与较早的结构性脑损伤、更严重的疾病和更高的残疾程度相关联。也就是说，这类患者从一开始就比其他亚型患者的病情更严重。

E2亚型患者的自然杀伤细胞（一种能够清除问题细胞的细胞）与其它亚型的患者存在差异。而E3患者中存在着高毒性的CD8 T细胞，该亚型的炎症程度更高。此外，E3亚型患者在第一年内的复发率更高，MS病灶更多，并且脑脊液中有更多的免疫细胞。这些线索表明此类患者可能存在血脑屏障方面的问题。

尽管这些亚型的某些特征存在着一些重叠，但研究人员认为这些亚型是不同的，可以帮助预测患者疾病的进展。这些不同的亚型还表明疾病可能是通过多种免疫系统途径引起的。

这项研究中还有一些结果同样令研究人员感到兴奋，这些亚型对治疗的应答会随着时间的推移而不同，这有望为药物开发人员和临床医生提供宝贵见解。例如，E3亚型中的大部分患者不会对干扰素治疗产生积极应答，但接受单克隆抗体类药物（如alemtuzumab和ocrelizumab）治疗则会有所改善。不过，研究人员也指出，这些分型对于预测患者结局的能力还需要由其他研究人员在不同的MS患者人群中进行验证。

目前，研究人员正在开发一种简单的测试，用来帮助临床医生区分不同的MS内表型，从而为患者找到最有效的治疗方案。