近日，美国FDA发布了一份关于早期阿尔茨海默病（AD）药物开发指南的新草案（Early Alzheimer’s Disease: Developing Drugs for Treatment）。此次修订是FDA自2013年首次发布该指南之后的第二次修订，反映了FDA当前对于该如何选择早期AD受试者参加临床试验，以及如何选择临床试验的终点的思考。行业媒体Endpoints News指出，该指南中的一个章节支持把淀粉样蛋白减少作为预测患者获益的替代终点，再次体现了淀粉样蛋白在AD治疗的重要性。

AD是一种进行性的脑部疾病，其具体病因尚不完全清楚，但该病的特征包括淀粉样蛋白β（Aβ）斑块、神经原纤维缠结以及Tau蛋白的聚集，这些病理改变会导致神经元及其连接的丧失。

根据此前开展的AD临床试验中获得的经验，在疾病早期刚出现淀粉样蛋白沉积时就使用清除沉积的疗法可能会有一定的效果，但在大脑已经出现神经炎症之后，单纯清除淀粉样蛋白沉积的效果就不会太好了，因为这时候神经炎症造成的大脑神经细胞的死亡，可能比淀粉样蛋白沉积更为严重。因此，细化和明确定义早期AD患者的诊断标准对AD疗法的临床评估具有重要的作用。

礼来（Eli Lilly and Company）靶向Aβ的单克隆抗体疗法donanemab在临床试验中筛选患者时，不但检测了患者的认知能力，还通过成像手段对其大脑的淀粉样蛋白和tau蛋白的沉积进行了检测。Tau蛋白与淀粉样蛋白沉积一样，是AD患者大脑中的标志性特征，它的出现一般比淀粉样蛋白沉积要晚，与患者认知水平下降的相关性更为密切。这种筛选方法确保了纳入的患者符合试验要求，这些患者的病情不会过于轻微，也不会过于严重以至于无法从治疗中受益。该疗法目前正在接受美国FDA审评中。

在FDA的指南中，对1-3级的早期AD患者进行了较详细的定义，这类患者可能极少或尚未出现认知功能缺陷的迹象，例如记忆力减退。4-6级的晚期AD患者分别对应进展为轻度、中度和重度的显性痴呆患者。指南指出，对于尚处于早期阶段的AD患者，药物开发人员可以考虑使用替代终点，例如实验室检测、医学影像学、体征或其它可评估的指征。

但需要明确的是，这些替代终点不能直接代表临床获益，但有合理的可能性来对患者的获益进行预测。例如，在某些情况下，FDA认为通过正电子发射断层扫描（PET）技术评估的脑Aβ减少是“可能合理地预测临床益处”的替代终点。因此，在针对3期和4期AD患者的临床试验中，脑Aβ的减少已被用作加速批准靶向聚集形式的Aβ的单克隆抗体疗法的替代终点。通过替代终点加速获批的疗法在获批后还需要进行临床试验来验证其临床益处。

Leqembi的获批就是一个例子。2023年1月，FDA基于Leqembi降低患者大脑淀粉样蛋白沉积的效果，加速批准它的上市申请，用于治疗AD。2023年7月，FDA在确认临床疗效后，将Leqembi转为传统批准（traditional approval）。根据新闻稿，Leqembi是首款靶向Aβ，且由加速批准转为传统批准的AD疗法。

考虑使用替代终点作为主要效果衡量标准的药物开发人员应该在开发早期就与FDA沟通其开发计划。FDA也表示，将强烈支持和鼓励继续开展相关研究，以了解替代终点的作用，并强调了它们在成功开发早期AD有效治疗方法方面的潜在重要性。

新草案还讨论了在早期AD临床试验中选择结果测量的问题，以及对AD特定阶段的新考虑。例如，关于潜在药物对认知结果测量的影响是否会“在患者的功能没有明显变化的情况下，支持传统或加速批准”，FDA表示，“这需要与机构进行详细的讨论。”