南京维立志博生物科技有限公司LBL-019、LBL-034临床前研究数据相继亮相国际顶级学术盛会，创新成果获国际认可。

高度差异化靶向GPRC5D！维立志博LBL-034临床前研究成果将于美国血液学会65届年会公布

维立志博抗TNFR2激动型单抗LBL-019亮相癌症免疫治疗国际盛会SITC

我们有幸邀请到维立志博创始人、董事长、CEO康小强博士进行深度专访。

在本次专访中，康小强博士对肿瘤免疫治疗的机制、临床疗效和挑战，以及国内双抗研发格局分享了独到见解。
通过了解他们的经验和成功之道，我们希望能够为其他创新药企业提供借鉴和启示，推动中国创新药物产业的持续发展和国际化进程。

Q：新一代肿瘤免疫疗法包括第二代检查点抑制剂，以及能与多种新出现的免疫靶点相互作用的药物成为了各大药企战略布局焦点，针对Tim-3、LAG-3、CD47等新发现的免疫检查点的药物开发也在持续进行中，新一代肿瘤免疫治疗的疗效如何？

康博：第二代肿瘤免疫检查点从最早的CTLA 4到现在已经有十几年的开发历史了，整体来说疗效上有一定的差别，可以分为好、中、差三档。

临床疗效好的像已经获批的CTLA4、LAG3，这两个和PD-1连用的效果还是不错的，比如CTLA4在黑色素瘤、肺癌、肝癌等适应症上也获批了，虽然没有PD-1的效果好，但是可以增强PD-1抗体的疗效。但是它们主要的挑战是毒副作用太大，几乎有一半的病人经过CTLA4单抗治疗后，需要住院治疗相对应的副作用。LAG3去年获批上市，第一个适应症也是黑色素瘤，它和PD-1连用，增强了PD-1抗体的抗肿瘤效果，PFS也增加了一倍，从4.6个月增加到10.2个月。维立志博研发的LAG3抗体联合特瑞普利单抗治疗晚期黑色素瘤的临床研究也展现出了令人鼓舞的有效性信号和安全性优势，研究结果已经在2023年ASCO会议期间公布。所以说这两个第二代免疫检查点抗体的效果应该是算相对较好的。

临床效果处于中等水平的，比如CD47、TGF-β等免疫检查点，虽然还没有获批，但是有些临床实验展示了一定的疗效，也有一些临床试验没有展示叠加的效果。TGF-β在小细胞肺癌、非小细胞肺癌临床3期都失败了；CD47每个公司做出来的实验结果差异还是很大的。但是也不能把两个靶点的抗体完全否定，临床实验还是要继续进行。

临床效果比较差的是像ICOS激动剂的单抗，单药用起来没有看到效果，和PD-1连用，也没有增强PD-1抗体的疗效。激动型免疫检查点，以双抗的形式有条件的激活，可以更好的发挥它的效用。

维立志博在这方面做得还是不错的，我们有PD-L1/4-1BB双特异抗体，通过阻断PD-1/PD-L1免疫抑制通路并条件性激活4-1BB激动型的靶点。

Q：新一代肿瘤免疫治疗在研发过程中存在着哪些挑战？

康博：首先，是选择病人的问题。因为我们的这个PD-1抗体在治疗某些瘤种，比如说黑色素瘤、非小细胞肺癌上的效果还是比较明显的，在PD-L1高表达的非小细胞肺癌应答率超过50%。但是在某些瘤种像胃肠道的肿瘤上，应答率比较低，只有15%左右，它和PD-L1的表达、以及TMB、MSI-H等因素都是有一定关系的。

其次，关于Biomarker的问题。PD-1抗体还是有可选择的biomarker，但是我们其他的靶点确实没有很明显的biomarker,特别是双抗的biomarker并不多。只有通过对应的靶点寻找合适的病人，才能提高抗体临床试验中病人的应答率，加速免疫治疗抗体获批。所以说有一个Biomarker,找到一个合适的人群，这个是非常重要的。

此外，还有耐药的问题。一旦出现PD-1耐药，治疗将变得更加棘手。我们需要找到一个合适的combo，或者合适的免疫检查点，对PD-1耐药的病人也能够发挥作用，进一步提升免疫治疗的有效率这是比较大的一个挑战,也是未来积极探索的方向。

Q：癌症和自身免疫性疾病领域目前仍存在重大的未满足临床需求。以单抗、双抗、抗体偶联为代表的新一代免疫疗法如何扩大适应症范围，在更多的实体瘤治疗上有立项和布局，使其在全人群中获益？

康博：肿瘤免疫治疗和自免其实是非常相关的，一个是激活免疫系统，另一个是抑制免疫系统。同一个靶点的话，都可以来应用，就是说来激活或者抑制这个靶点，都可以在临床上用于肿瘤治疗，或者用于自免性疾病。比如说在自免性疾病治疗上， CD40L和OX40抗体都在临床上展示了非常明显的效果，比如说CD40L 抗体用于特异性皮炎临床效果都是不错的。所以，我觉得这是一个硬币的两面，可以充分地去利用，使这个靶点能够有更广泛的应用。

在实体瘤上面，抗体偶联ADC现在的效果比较明显，而CD3双抗的效果一直不是很明显。现在有了一些突破，比如说DLL3/CD3和MUC16/CD3的双抗看到了比较显著的临床效果。我认为CD3双抗经过改进模板、经过靶点的选择，在实体瘤上会有比较广泛的前景。

在血液瘤上CD3双抗效果还是非常明显的，现在在血液瘤上，CD20/CD3, BCMA/CD3，GPRC5D/CD3等用于血液瘤的双抗都已经获批。在安全性上，比如说CRS发生率还是比较高的，未来可以进一步地改进这个模板，增强它的安全性。

免疫细胞的利用上，现在大多数情况下还是用T细胞，比如说CD3的双抗用于杀伤肿瘤，肿瘤里面其他免疫细胞还是比较多的，还没有充分利用的比如说NK细胞、Macrophages（巨噬细胞），巨噬细胞我们只有CD47看到了一些临床效果，我觉得利用更广泛的免疫细胞来杀伤肿瘤，我们是可以去做的。

新的靶点也是可以去探索的，以ADC为例,ADC前十年的失败率是非常高的，除了现在这个DS-8201，其实以前的老靶点都可以再回过去看一下为什么失败，这些都是有价值的，所以说新的靶点还是有很广泛的应用前景的。

现在的单抗、双抗或者ADC，都是利用肿瘤细胞表面的TA抗原用于靶点，其实这些靶点在正常细胞上都有表达，只是有一个差异性表达的问题,就是说它在肿瘤里面表达比较高，另外肿瘤会产生一些新的抗原，这些新的抗原大多数是在细胞内，它通过MHC来表达的细胞的表面，其实细胞内的靶点也是非常广泛的选择，它的特异性是更强的，现在只有一款TCR /CD3双抗获批，但是我认为以后还是有很广的应用。

最后，关于适应症的临床上的创新，我觉得这个是我们中国的一个优势，国内临床做得比较快、效率也比较高，CDE在这方面也是比较鼓励的，就是在临床上多做一些创新，不断提高疗效、扩大适应症范围。

Q：在肿瘤微环境中，存在免疫抑致性的因素，双抗和PD-1以及其他一些因子的结合，对解决T细胞问题和肿瘤微环境问题会起到怎样的作用？

康博：这个问题是比较复杂的，从科学上来说，有很多肿瘤微环境，以及很多抑制性的因子，比如说IL-10，TGF-β,IDO、VEGFa等等，这些抑制性的因素都在肿瘤的微环境里面起到一个抑制肿瘤免疫的作用。但是目前从临床效果来看，这些双抗也好，单抗和PD-1结合也好，临床前动物药效都非常好，临床上看不出明显的效果。

第一，需要长期的科学性探索，因为肿瘤不是一天长起来的，每个个体的差异化非常大，我们需要更精准的找出每个个体的抑制性的因素。现在广谱性的应用PD-1和其他因子的抑制剂来应用的效果是不理想的，所以我个人认为还是要有一个biomarker比较特异性的来抑制这个因子。

第二，很难让一个因子起到很明显的作用，还是需要一个combo的作用，比如说抑制几个因子在一起，像TGF-β、IL-10同时来抑制的效果可能会好一些，所以说目前科学上是成立的，临床前的药效是都是不错的，在临床上效果不是特别的理想，这个还需要很多工作来做。

Q：维立志博打造的CD3 Engager和4-1BB Engager两个双抗平台有何差异化技术优势？

康博：这个是由科学依据来决定的，比如说T细胞的充分活化需要两种刺激信号的协同作用，包括作用于CD3/TCR复合物的第一刺激信号，以及作用于CD28或4-1BB等受体的共刺激信号。CD3双抗激活TCR，相当于T细胞的第一信号，使T细胞直接杀伤肿瘤。4-1BB激活4-1BB这类第二信号，间接刺激T细胞增殖，分泌细胞因子，间接杀伤肿瘤。我们现在有PD-L1 /4-1BB，同时也有GPRC5D/CD3、MUC16/CD3 ,这两个抗体从科学上能够合理的结合，达到更强的激活T细胞的作用，所以我觉得这两个平台是互补的。

Q：国内公司是双抗研发的主力军，全球有近一半的项目由国内公司开发。您对双抗未来的突破方向和应用前景怎么看？

康博：我个人来说还是非常看好国内双抗的发展，因为双抗的应用前景非常的广泛。

一方面，未来会有越来越多的CD3双抗获批上市。因为经过多年的研发，血液瘤上的靶点已经比较明确，它和CAR-T机制非常的类似，已经有几款CD3双抗在血液瘤上的应用获批了。

另一方面，未来在实体瘤治疗上，双抗会得到更多的突破，特别是CD3的双抗。因为现在DLL3/CD3双抗在小细胞肺癌、MUC16/CD3双抗在卵巢癌上面都看到了非常明显的效果，剂量上去了，效果也就出来了。

最后，未来基于双抗的联合治疗也会是一种趋势，包括双抗与单抗（如PD-1单抗）、双抗与双抗（如CD3双抗联合4-1BB双抗；CD3双抗联合CD3双抗），以及双抗与ADC的联合等。因为不能指望一个单抗、一个双抗解决实体瘤的问题，这对于单一的药物来说是非常困难的，而联合的应用会有更强的效果和更广泛的应用，预计3-5年内就会实现重要的突破。