近日，安斯泰来（“Astellas”）宣布，其子公司Xyphos Biosciences（简称“Xyphos”）与Kelonia Therapeutics（简称“Kelonia”）已签订研究合作和许可协议，以开发新型免疫肿瘤疗法。

根据协议条款，两家公司计划将 Kelonia 的 iGPS 与 Xyphos 的ACCEL技术相结合，共同开发至多两个体内 CAR-T 细胞疗法。Xyphos将负责合作产品的开发和商业化，并将为第一个项目支付4000 万美元的预付款；倘若Xyphos行使第二个项目的选择权，Kelonia将获得额外的3500万美元，以及潜在的里程碑付款，总计接近8亿美元。

关于Kelonia

Part.1
公司简介

Kelonia是一家有望通过先进的基因递送技术开发体内CAR-T疗法的公司。2022年4月，Kelonia宣布完成了5000万美元的A轮融资，投资者包括了Alta Partners、Venrock和维港投资。

Part.2
技术介绍

Kelonia的技术来源于麻省理工Michael Birnbaum博士实验室的发现，并结合了法国国家科学研究中心（CNRS）的开创性研究。该公司的体内基因放置系统(in vivo gene placement system, iGPS)有效地将“遗传货物”精确地递送到患者体内所需的靶细胞；通过单次给药后持久的基因治疗效力，进行“现成的”基因药物生产制造，避免传统CAR-T疗法分离、体外改造和回输T细胞过程中可能造成的各种问题，缩短治疗周期并降低成本。

首先，公司对传统的基因递送工具——慢病毒载体（LVV）进行了修饰，在病毒包膜上添加靶向分子和促融合分子（fusogen）。公司使用了被称作VSVGmut 的工程化fusogen，这是一种改造的水疱性口炎病毒G糖蛋白(VSV-G)。VSV-G可以识别广泛存在于细胞表面的低密度脂蛋白受体，从而帮助慢病毒结合包括免疫细胞在内的更多类型的细胞。在目标免疫细胞识别出LVV表面特殊抗原并与之结合后，fusogen对免疫细胞进行转导，进行治疗基因的递送。

新型LVV通过同时表达靶向分子和fusogen，实现了二者的共同选择，使基因疗法更加精准高效。这种修改有助于减少单次给药的剂量，避免高病毒剂量可能造成的免疫毒性，从而增强基因疗法的有效性和安全性。

Part.3
应用领域

Kelonia目前主要关注血液肿瘤，未来，公司还将通过改变靶向分子以拓展载体的使用范围，进而实现对自身免疫性疾病、罕见的单基因疾病等适应症的基因治疗。

关于体内CAR-T疗法

CGT 疗法是继小分子、大分子靶向疗法之后的新一代精准疗法，引领生物制药的新一轮浪潮。根据作用类型的不同，主要可将CGT 分为两大类——体内治疗和体外治疗：

体外治疗：借助整合型病毒载体（如慢病毒载体）在体外条件下将基因导入前体细胞或干细胞基因组，伴随细胞分裂将基因传递至子代细胞，再将细胞回输至体内。体外治疗的代表为细胞疗法。

体内治疗：借助质粒、病毒载体将功能基因或健康基因转入至宿主细胞内，实现相关基因的持续表达。常用载体包括腺相关病毒、腺病毒，非病毒载体包括脂质体等。体内治疗的代表为基因疗法。

然而，以CAR-T为代表的细胞疗法受到了自身技术限制的影响，其中之一就是自体移植带来的更长的治疗周期和昂贵的治疗成本。现阶段获批的CAR-T疗法需要从患者外周血中分离出T细胞，在体外导入肿瘤抗原特异性的CAR基因，并在扩增后将CAR-T细胞重新输回患者体内。整个治疗过程不仅会消耗较长时间，并且需要在符合特定生产质量管理规范(GMP)的设施中进行细胞改造，成本不菲。

“体内制备”CAR-T疗法简化了CAR-T疗法的制备流程与治疗流程，能够更及时地进行治疗，突破了CAR-T的局限性。将编码CAR基因的载体单次注射到患者体内，使T细胞可以在一两天内对新基因进行解码并产生CAR，这样省去了提取T细胞以及体外基因改造T细胞的过程，仅需一次注射即可直接在患者体内生成CAR-T细胞，同时还可以规避移植物与宿主间的免疫排斥反应，降低治疗风险和成本。

目前，多家药企进行了体内CAR-T疗法的尝试；除Kelonia外，Orna Therapeutics、Interius Bio、Ixaka、Umoja Biopharma、EXUMA Biotech、Capstan Therapeutics、Ensoma等均布局了体内CAR-T疗法。

关于Xyphos

Xyphos成立于2017 年，于 2019 年 12 月被安斯泰来收购。Xyphos的ACCEL技术平台可以通过蛋白质工程的手段克服现有CAR-T细胞疗法的局限性，解决实体肿瘤治疗中的癌症复发、副作用和安全性等问题。

具体来看，ACCEL可以精确控制Xyphos特有的通用CAR-T细胞的活性。NKG2D受体在多种免疫细胞(自然杀伤细胞、T细胞和巨噬细胞等)中表达，这与免疫监测密切相关。通过Xyphos独特的蛋白质工程技术，研究人员使健康细胞中的NKG2D受体失活，只有在被Xyphos特有的名为MicAbody的双特异性抗体激活时，才会激活T细胞。MicAbody可以将表达惰性NKG2D受体的CAR-T细胞与靶细胞连接，使CAR-T猛烈攻击并杀死靶向肿瘤细胞。

该平台的特点，即表达惰性NKG2D受体的CAR-T细胞，无需重建CAR-T细胞，只需替换MicAbody即可被赋予靶向不同抗原的功能。

参考资料

1、公司官网

2、医药魔方、医麦客

3、中信证券、西南证券