赛诺菲终止一款CEACAM5 ADC开发

近日，赛诺菲宣布，终止tusamitamab ravtansine（SAR408701，IBI-126）的全球临床开发计划。该决定主要基于该产品二线治疗CEACAM5阳性转移性非鳞状非小细胞肺癌（nsqNSCLC）的III期CARMEN-LC03研究中期分析数据。

结果显示，与多西他赛相比，tusamitamab ravtansine作为单一疗法虽然总生存期 (OS) 趋势有所改善，但未达到无进展生存期（PFS）的双重主要终点。

Tusamitamab ravtansine是一款靶向癌胚抗原相关细胞粘附分子5（CEACAM5）的抗体偶联药物（ADC）。而CEACAM5是一种在非小细胞肺癌、胃癌和其他癌症中高度表达的细胞表面糖蛋白。

2022年8月，信达生物与赛诺菲达成肿瘤领域战略合作，其中就包括引进tusamitamab ravtansine在中国的临床开发和独家商业化权益。根据协议条款，赛诺菲有权获得累计最高达8000万欧元的潜在里程碑付款，以及该产品在中国获批上市后基于净销售额的特许权使用费。

目前，信达正在开展一项tusamitamab ravtansine联合信迪利单抗与tusamitamab ravtansine联合信迪利单抗+铂类化疗+培美曲塞治疗CEACAM5表达阳性nsqNSCLC患者的II期研究（CTR20231237）。

赛诺菲表示，将继续探索基于tusamitamab抗体的ADC和靶向CEACAM5研究在几种癌症中的潜力。

默沙东慢性咳嗽新药遭FDA拒绝

近日，默沙东宣布FDA已对其非麻醉性、口服选择性P2X3受体拮抗剂gefapixant用于治疗成人难治性慢性咳嗽（RCC）或不明原因慢性咳嗽（UCC）的新药上市申请申请（NDA）发出完整回复函（CRL）。FDA认为，默沙东的申请没有足够的证据证明gefapixant能有效治疗RCC和UCC。CRL与gefapixant的安全性无关。默沙东表示正在审查FDA的反馈，以确定下一步的措施。

Gefapixant是Afferent Pharmaceuticals（已被默沙东收购）开发的一款first in class的P2X3受体拮抗剂。研究表明，P2X3会提高气道感觉神经纤维的兴奋性，从而引发咳嗽超敏反应综合征。现有研究认为，咳嗽超敏反应综合征（对相对无害的刺激做出反应）导致的过度咳嗽是RCC的主要病理学机制。

此前，默沙东已在2021年3月向FDA提交gefapixant的上市申请，支持性材料为两项III期研究（COUGH-1和COUGH-2）的积极数据。结果显示，患者接受每日2次45mg剂量的gefapixant治疗后，每日咳嗽频率显著降低。不过，FDA仍然以需要额外的分析数据为由拒绝批准该产品上市。

今年4月，GSK以总交易额为20亿美元（16亿英镑）的价格收购了BELLUS Health，获得了该公司具有best-in-class潜力的高选择性P2X3受体拮抗剂camlipixant，这款新药目前正在开展一线治疗难治性慢性咳嗽（RCC）患者的III期临床试验。

默沙东gefapixant此次遭FDA拒绝批准，也将有望给camlipixant带来后来者居上的先机。此外，盐野义（Shionogi）管线中的一款P2X3受体拮抗剂Sivopixant尚处于IIb期临床开发阶段。

国内企业恒瑞医药、豪森药业、维坦医药等开发的P2X3受体拮抗剂均已进入临床开发阶段。

FDA拒绝批准PD-L1单抗

近日，Checkpoint Therapeutics宣布，FDA已对其PD-L1抗体cosibelimab用于治疗转移性或局部晚期皮肤鳞状细胞癌（cSCC）的生物制剂许可申请（BLA）发出完整回复函（CRL）。新闻稿指出，FDA在CRL中表示拒批决定主要是因为在检查中发现了第三方合同生产组织的问题，而对cosibelimab的临床数据包、安全性以及说明书没有表示任何担忧。这一消息也导致Checkpoint股价大跌45%。

据悉，cosibelimab是一款潜在best-in-class、高亲和力、IgG1亚型全人源PD-L1单抗，可直接与PD-L1结合，进而阻断其与PD-1以及B7.1受体相互作用，从而消除PD-L1对抗肿瘤CD8+T细胞的抑制作用，最终恢复细胞毒性T细胞介导的反应。

相较目前市面上销售的PD-1以及PD-L1单抗，cosibelimab不仅可通过持续的、超过99%的目标肿瘤占位率重新激活抗肿瘤免疫反应，还能通过诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）以加强抗肿瘤活性。

此次上市申请基于一项cosibelimab治疗转移性cSCC患者的注册性临床试验积极数据。结果显示，78例患者中客观缓解率（ORR）为47.4%（95% CI：36.0, 59.1），达到主要终点。其安全性与耐受性与既往披露结果一致。

此外，cosibelimab用于晚期cSCC患者研究结果显示，31例患者中ORR达到54.8%（95% CI：36.0, 72. 7)。

cSCC是美国第二大常见的皮肤癌类型，据皮肤癌基金会估计，每年发病患者达180万例。大多该疾病患者可通过切除局部肿瘤达到治疗目的，但事实上，约4万例患者会进展至晚期，预计每年1.5万例患者因此死亡。除了危及生命，由于肿瘤通常发生在头部和颈部，易侵犯血管、神经以及眼睛或耳朵等重要器官，cSCC还会导致严重的并发症和外观畸形。

对此，Checkpoint方表示将尽快在重新递交的申请中解决这些问题，以便在2024年获得上市批准。