美国 FDA 于 12 月 5 日公布了一封 8 月份发给诺华的无标题信，信中概述了 FDA 检查人员在诺华新泽西 Morris Plains 工厂发现的 Kymriah（tisagenlecleucel）生产过程中与 CGMP 要求的重大偏离。

无标题信（Untitled Letter）可认为是 483 以上而警告信未满的情况下发布的监管信函，是 FDA 向已经认定违规但没有严重到警告信级别的企业传达和提供正式通知的方式。Kymriah 是 FDA 批准的第一款 CAR-T 治疗药，也是在美国获批的第一例基因治疗药物。一周前，FDA 发布公告表示正在调查 CAR-T 疗法是否会在极少数情况下导致 T 细胞恶性肿瘤，Kymriah 也在调查范围内。

FDA 在无标题信中表示，虽然已经发布了 483 表，概述了有关 2022 年末对 Kymriah 检查的重要 CGMP 偏离的观察项。但 FDA 表示，“在进一步审查检查期间收集的信息后，发现了更多重大偏离。”

FDA 在信中指出，“从 2018 年 12 月到检查之日，企业发现大约 100 批 Kymriah 受到外源颗粒物质的污染（例如，木材、纤维素、铜和钢）。2020 年 11 月企业得出结论，冷冻袋（Cryobags）是最可能的根本原因。尽管企业对收到的冷冻袋实施了加强的目检，但企业仍继续在 Kymriah 成品批次中发现颗粒物。企业最近一次在 2022 年 10 月 8 日将颗粒物归因于冷冻袋。”

另外，FDA 还指出，在 2019 年 10 月至检查之日期间，企业在生产 Kymriah 的 ISO 5/A 级和 ISO 7/B 级区中针对霉菌发生了大约 100 次行动级别的偏离。企业确定的影响因素包括与生产区域的清洁和消毒、设备清洁和消毒、设备运输、物料处理、人员更衣、洁净室行为、洗手和消毒相关的程序中的差距以及未能遵守其中一些程序。企业实施了至少 15 项纠正和预防措施（CAPA）来解决霉菌问题，包括最近一次于 2022 年 10 月 12 日实施的 CAPA 措施。尽管实施了这些措施，但企业仍在 A 级区（最近一次是 2022 年 10 月 21 日）和 B 级区（最近一次是 2022 年 11 月 18 日）再次发现霉菌。

FDA 表示已于 2022 年 12 月 28 日、2023 年 2 月 28 日、2023 年 4 月 28 日和 2023 年 7 月 14 日收到诺华对 FDA 483 的回复，但 FDA 仍需要诺华提供更多信息来解决所发现的缺陷。FDA 要求诺华在收到无标题函 30 个日历日内以书面形式回复。并要求诺华出席在 FDA 总部举行的监管会议讨论无标题信中的意见以及对缺陷所采取的纠正措施。