过敏性鼻炎 - 也称为花粉症 - 是一种非常常见的病症，作为吸入过敏原（例如灰尘或花粉）的人发生的炎症反应。症状包括鼻塞、鼻漏、喷嚏和瘙痒。缓解症状的一种治疗选择是使用喷雾装置将鼻皮质类固醇喷涂在鼻腔上。

在一系列模拟中[1]，美国 FDA 药品审评与研究中心（CDER）的研究人员和外部合作者研究了不同的因素如何影响皮质类固醇鼻腔沉积（药物颗粒进入鼻腔）以及相关的鼻腔分布（药物颗粒最终“驻留”）。该信息可用于预测局部和全身（全身范围）药物浓度。对于这些模拟，研究人员检查了三组因素 - 喷雾特性，人为因素和鼻腔解剖学 - 以更好地了解这些因素如何影响仿制药的给药。为了进行模拟，研究人员从一名健康人和一名过敏性鼻炎患者的计算机断层扫描中创建了鼻腔（鼻子内部）的三维重建。

​计算模拟和分析

研究人员使用计算流体动力学（CFD），这是一种预测流体流动场景的数值建模技术，来模拟所选鼻腔喷雾剂的模拟鼻腔内的流动和粒子场。如前所述，研究人员正在研究药物的沉积和分布。

模拟的鼻腔包括鼻子的三个部分：鳞状上皮（最接近鼻孔入口），呼吸上皮和嗅觉上皮（分别为鼻子的中部和上部）。调查人员将呼吸上皮区域细分为三个区域，包括鼻腔喷雾剂“击中”的目标部位。对于实际使用的鼻腔喷雾剂的模拟，研究人员使用了ANSYS Fluent，这是一种商业化的CFD模拟软件包，可以通过改变变量来模拟不同的场景。调查人员对每个变量进行了五次模拟测试，然后进行了统计分析，以确定这些参数是否对输送到目标部位的喷雾量有显著影响。

为了比较喷雾特性，调查人员对三种用于治疗过敏性鼻炎的商业化鼻腔喷雾剂进行了计算模拟，每种喷雾剂含有不同的活性成分：丙酸氟替卡松、糠酸莫米松和布地奈德。具体来说，模拟研究着眼于每种产品产生的不同尺寸和速度的喷雾液滴以及不同的“羽状”形状（液滴整体排列的形状）。

研究人员还检查了可能影响产品在鼻内的预测沉积和分布的人为因素。这些潜在的影响包括驱动力（或人推动喷嘴的力度）以及这可能如何产生不同大小的液滴；气流速率（鼻道中的空气运动）；锥角（羽流边缘的液滴的方向）；喷嘴减小（当喷嘴从鼻子上移开时）；喷嘴深度（喷嘴进入鼻孔的深度）；和喷嘴位置（喷雾释放点在鼻子内）。

为了考虑鼻腔解剖结构的差异，研究人员对左右鼻孔进行了模拟，并对插入每个鼻孔的喷嘴进行了模拟。理由是鼻孔之间的解剖结构存在固有差异。

结果

研究人员发现，三种喷雾产品的模拟预测平均有94％以上的药物进入鼻腔。所有药物质量至少91％进入鼻腔。总体而言，不同的喷雾剂对药物分布几乎没有影响。

同时，在“健康”计算模型中，驱动力对到达呼吸上皮靶位点的药物有显著影响，但对“鼻炎”（发炎）模型没有影响。气流速率和喷嘴深度遵循相同的模式。锥角和喷嘴减小对健康模型或鼻炎模型均无显著影响。

然而，在喷嘴位置研究中，研究人员发现，当调查人员对不同的喷雾释放点进行模拟时，药物击中目标的量会产生显著影响。更具体地说，在健康模型中，将喷嘴插入深度从 10 mm 减少到 5 mm，靶位点剂量增加了 2 倍。同时，在健康模型中，喷雾释放点左右移动 2 mm 会使靶位点剂量增加 10 倍以上。在鼻炎模型中，喷嘴插入深度从 10 mm减少到 5 mm 导致约 20％ 的相对变化，而喷雾释放点的 2 mm 偏移使靶位点剂量增加 4 倍以上。

鼻腔解剖结构（模拟喷药到右鼻孔或左鼻孔）也对两种模型中的药物击中目标产生重大影响。喷嘴位置和不同的鼻腔解剖结构是重要因素，这一事实有助于了解这些医疗产品在皮质类固醇沉积和分布方面的固有变异性。

在某些情况下，这些计算模拟结果反映了体外和体内研究的结果。例如，本研究显示的喷雾特性和吸入速率的中等影响与体外实验一致。这些一致的发现展示了计算模型确证其他研究结果的能力。

该研究为鼻用仿制药的开发和批准带来了几个好处。预测表明，人为因素和鼻腔解剖结构可以解释人体试验中观察到的大部分变异性，这将有助于行业和CDER解释未来的体内数据。此外，行业可能会选择采用 CFD 方法作为内部决策工具。最后，这些结果有助于 CDER 评估各种喷雾特性的临床相关性。通过提供关于这些特性应如何相似以证明生物等效性的信息，可以更快地获得仿制药。

[1] Kimbell JS, Garcia GJM, Schroeter JD, et al. Nasal steroid spray simulations using measured spray characteristics in healthy and rhinitic nasal passages. Journal of Aerosol Science. 2023.