1913年，诺奖得主Paul Ehrlich首次提出magic bullets（魔法子弹）的概念：将毒素（子弹头）安装在能精准瞄准癌细胞的载体上，在不伤害正常细胞的前提下，精准杀死癌细胞。但受制于当时的合成技术和特异性抗原发现等技术难题，ADC药物研发长期停滞不前。

2013年，罗氏的恩美曲妥珠单抗（T-DM1）上市，ADC的“火种”被重新点燃，ADC药物研发技术逐渐走向成熟，并实现商业化突破。

2019年，阿斯利康和第一三共的德曲妥珠单抗（DS-8201）上市，ADC的“火苗”如DS-8201的数据一般，光彩夺目又惊艳万分。

而今ADC已成为当下最热门的药物研发赛道之一，重磅研究成果、合作交易事件接踵而至。医药魔方NextPharma数据库显示，2018年以来，全球ADC赛道交易事件和交易金额不断增加，2022-2023年ADC赛道热度空前高涨：2022年达成了约50起交易，累计潜在总交易额超250亿美元；截至11月13日，2023年也已达成约50起交易，累计潜在总交易额超420亿美元。不积跬步，无以至千里；不积小流，无以成江海。从概念到成熟，ADC用了整整100年时间。


2018-2023年全球ADC交易概览（来源：医药魔方NextPharma；数据截至2023-11-13）

随着偶联技术、连接子、小分子毒素的迭代与更新，靶点和适应症不断扩大，ADC逐渐成为了大分子与小分子药物的桥梁。

抗体在ADC研发中发挥着举足轻重的作用，而全人源抗体是生物医药领域的“芯片技术”，是创新生物医药未来的发展方向。

全人源抗体技术壁垒极高，而诺纳生物拥有的全人源小鼠平台Harbour Mice®既能产生传统的、带有两个重链和两个轻链的H2L2抗体，又能产生仅重链的HCAb（Heavy chain only antibody）抗体，是全球少有的全人源小鼠平台之一。

HCAb平台历久弥新

诺纳生物母公司和铂医药成立于2016年，专注于肿瘤及免疫领域的新型及高度差异化抗体疗法。成立之初公司就通过收购Harbour Antibodies，获得了全人源抗体H2L2平台及全人源重链抗体HCAb平台。

作为和铂医药联合创始人兼首席科学官、Harbour Antibodies联合创始人兼首席科学官，Frank Grosveld教授从2000年就开始尝试利用转基因技术产生羊驼的HCAb。在取得突破后，Grosveld教授发现，相比羊驼的HCAb，全人源的HCAb不管是在免疫原性还是应用前景上都更具优势，因此开始了对全人源HCAb的探索。2016年，Grosveld教授团队报道了一种新的高通量技术，可以快速从小鼠中产生全人源HCAb。

HCAb仅含两条重链，不含轻链，大小约为常规IgG的一半，因此肿瘤穿透性能力强，且可避免轻链错配和异二聚。HCAb平台产生的全人源HCAb不仅具有良好的溶解度及热稳定性，而且重链可变区多样、生物学活性优异，具有广泛的应用前景。

二十载栉风沐雨，穿越时空历久弥新，HCAb平台在不断迭代、升级中保持着其独特的技术先进性。

创新平台源源不断

2022年11月，诺纳生物成立，至此，和铂医药两大核心支柱分别有不同的研发重点：Harbour Therapeutics利用和铂医药原有的、在肿瘤免疫方面的积累，进一步开发已有药物，丰富研发管线；而诺纳生物则以开放创新的商业模式，加速赋能全球生物治疗创新，在完全继承和铂医药所有早期研发平台的基础上，开发和扩大新的研发平台，如双抗、ADC、细胞治疗和mRNA等，进一步挖掘全人源小鼠平台的优势和潜能。

双抗平台方面，在HCAb平台基础开发的HBICE®双抗平台展示出强大的优势——由于利用HCAb设计的双抗结构更加灵活，所以更易被开发成新型的多价双抗。公司基于HBICE®双抗平台研发的HBICE已经有2个项目实现license-out：HBM7022和HBM7008分别授权给了阿斯利康和Cullinan Oncology，HBICE®平台的实力受到了广泛认可。

ADC平台方面，虽然近年来ADC领域发展迅速，但仍面临一些挑战，如毒性和有效性难以平衡、肿瘤间/内抗原异质性、有效载荷易耐药、难以递送到靶部位、肿瘤相关抗原（TAA）选择有限等。

为了提高ADC药物在肿瘤区域的富集，增强有效性，诺纳生物以更小的HCAb（~80kDa）作为“导弹”，并根据HCAb特殊的序列，开发了基于化学偶联的特异性定点偶联技术（DAR2），偶联效率超90%。

同时，由于诺纳生物所采用的偶联技术保留了抗体关键的二硫键，因此抗体的稳定性相对更高，且由于偶联无需引入额外的非天然氨基酸修饰，整个过程也更加简单，生产方面也具有优势。据悉，其已就这一技术申请专利，且已获得专利授权（CN202180000978）。

值得一提的是，除了以上优势，由于单域抗体CDR3的特殊性及尺寸优势，基于HCAb开发的ADC也有机会结合特异性的表位，拓宽ADC药物的应用范围。

ADC赛道“实力玩家”

基于深厚的前期积累，诺纳生物已经探索出一套完整的从靶点提名、到IND阶段的ADC药物开发平台，且已经在代表性项目中有力验证了这一套平台的可行性及先进性。

传统的单抗ADC方面，Harbour Therapeutics的代表性候选药物HBM9033（H2L2-ADC）能特异性靶向人间皮素（MSLN），后者是一种糖基磷脂酰肌醇锚定的膜糖蛋白，在间皮瘤、卵巢癌、肺癌、乳腺癌和胰腺癌等多种实体瘤中高度表达，但在正常组织中表达高度受限。与可溶性MSLN相比，HBM9033能更好地与膜结合型MSLN结合，并最大限度减少游离型MSLN的干扰。

临床前数据显示，HBM9033在多个肿瘤上均显示出更优于对照抗体的抑瘤效果，该款ADC已于2023年8月获FDA批准进行临床试验，用于治疗晚期实体瘤。可以说，HBM9033打响了和铂医药ADC管线响亮的第一炮。而对于HCAb的单抗ADC开发，手握抗体平台技术的诺纳生物也已经开始了广泛的探索，多个项目同步在研中。

双抗ADC方面，诺纳生物希望能够通过开发双特异性ADC，扩大ADC药物能够覆盖的人群及瘤种，并提高ADC药物的安全性；此外，通过同时识别两种TAA，实现更强的内吞，提升疗效，并改善耐药性。目前，公司正在针对结肠癌、胃癌、肺癌、胰腺癌等多种瘤种探索双特异性ADC。

一枝独秀不是春，百花齐放春满园。事实上，早在正式搭建ADC平台之前，公司就已经深入到ADC药物研发中了。基于独有的抗体研发优势，诺纳生物已与多家公司达成了合作，其中不乏ADC领域的明星企业，可谓是“ADC背后的头号玩家”。

2022年6月，其分别与ADC明星公司映恩生物、LegoChem Biosciences（LCB）达成战略合作协议。2023年2月，其又与ADC药物开发商Mythic Therapeutics达成合作协议。就在本周，诺纳生物刚刚与启德医药联合，赋能ADC药物的早期发现。

这些合作交易一方面显示诺纳生物先进的抗体发现平台为ADC药物的创新研发提供了强有力的支撑，另一方面表明诺纳生物在抗体发现领域的领先优势已获得全球多家公司的认可。此外，源源不断的合作也体现了拥有核心竞争力的和铂医药已然越过山丘，摸索出了通过广泛的全球合作，持续“造血”的稳固商业化生态。

总结

ADC赛道无疑是近几年医药行业的大热赛道，代表了全球制药产业未来的重要突破口，有巨大的空间等待探索。诺纳生物前瞻性在此领域进行布局，为未来的全球化竞争建立了坚实的壁垒。值得一提的是，其前瞻性布局并不是只追随热点，而是从全球性的创新高度出发，除双抗、ADC外，同时还布局了细胞治疗、mRNA等赛道。

此外，诺纳生物始终不满足于现有的技术优势，一方面不断迭代全人源小鼠平台；另一方面结合药物研发前沿和新的潜力方向，拓展技术的应用空间，实现“以技术衍生技术”的独有生态。

越开放，越强大。通过在全球范围内开放合作的商业化模型，诺纳生物最大程度地实现了领先技术平台的应用，从源源不断的项目中反馈回来的思考和经验，将进一步反哺技术迭代更新；同时也通过开放合作，实现持续的“造血能力”。

关于未来，前瞻布局、迭代创新、开放合作可能将成为和铂医药在中国创新药物研发土壤中站稳脚跟的基石，以及屹立于全球“医药”之林的底气。