胰腺癌是一种侵袭性极强的癌症，其发病率在不断上升，5年相对生存率仅约12%。其中，胰腺导管腺癌（PDAC）是最普遍的、也是最具侵袭性的，约占胰腺癌的90%。手术仍是部分PDAC患者的唯一治愈机会。但目前尚缺乏可靠的生物标志物或早期诊断方法，大多数患者在发现疾病时已有转移性病灶，难以进行治愈性手术切除。因此，化疗仍然是转移性、不可切除PDAC的最佳疗法，但胰腺癌患者的中位生存时间仅为10-12个月。鉴于目前联合化疗的疗效有限，胰腺癌治疗的研究重点已转向靶向治疗和基于抗体的疗法。

抗体药物偶联物（ADC）是一种独特的治疗平台，它结合了单克隆抗体的肿瘤靶向能力和细胞毒性药物的疗效。ADC由三个不同的部分组成：靶向肿瘤相关抗原特异性的单克隆抗体（mAb）、细胞毒性药物和连接分子（图1）。ADC能实现药物的肿瘤特异性递送并且降低化疗相关的毒副作用。ADC可以通过定制来满足一系列药理学和临床需求。目前已有14种ADC获得了美国FDA的批准，用于治疗血液肿瘤和实体瘤，包括乳腺癌、尿路上皮癌和HER2+胃腺癌等。目前尚无针对胰腺癌的ADC，但ADC在胰腺癌中的潜在应用已经受到越来越多的关注。本文总结了针对胰腺癌ADC的靶点及相关研究、胰腺癌ADC面临的挑战及其克服策略。

图1 ADC的结构以及靶向胰腺癌的ADC分子

01
胰腺癌ADC的潜在靶点

选择合适的肿瘤特异性抗原是获得有效ADC的关键因素。已报道了许多靶向胰腺癌的抗原以及一系列用于设计ADC的细胞毒药物和链接分子（图1）。具有开发前景的ADC靶点包括：表皮生长因子受体（EGFR）、间皮素（Mesothelin）、癌胚抗原（CEA，或CD66e），又称为癌胚抗原相关细胞粘附分子5（CEACAM5）、滋养层细胞表面抗原2（Trop2）、组织因子（TF或CD142）、人表皮生长因子3（HER3）、CD70（属于肿瘤坏死因子超家族成员）、黏蛋白1（MUC1）、细胞内粘附分子 1（ICAM1或 CD54）、转铁蛋白受体1（CD71）、磷脂酰肌醇蛋白多糖1（GPC1）、胆碱转运体样蛋白4（SLC44A4）、死亡受体 5（DR5）等。已有多个临床前研究初步证实了ADC治疗胰腺癌的可行性，如使用两种可断开的连接分子（MC linker或PY linker）将人源化抗 EGFR mAb （RC68）偶联到 Monomethyl auristatin E （MMAE）。PY linker的ADC表现出更高的血清稳定性，两种ADC在胰腺癌异种移植模型中都显示出相似的亲和力和抗肿瘤活性，并且疗效优于吉西他滨。

02
胰腺癌ADC的临床研究

临床试验网站数据（www.clinicaltrials.gov）显示，从2010年开始，已有十余个胰腺癌ADC正处于不同阶段的临床研究（表1），目前只有少量结果已发表。

表1临床试验中的胰腺癌ADC

拜耳公司研发的Anetumab ravtansine（AR）由全人源化间皮素IgG1 mAb与美登素衍生物 DM4 偶联形成。AR最初是在一项针对表达间皮素的实体瘤的I期研究中开展（NCT01439152）。纳入该研究的9例胰腺癌患者中有3例经治疗后病情稳定。目前正在进行一项 I 期研究评估AR联合免疫检查点抑制和吉西他滨治疗晚期胰腺癌的疗效（NCT03816358）。截至2022年1月，已纳入33例患者，其中接受AR联合纳武单抗和吉西他滨治疗的8例患者均病情稳定。根据疾病控制率和耐受性数据，AR联合纳武单抗和吉西他滨治疗将在扩大的队列中继续开展试验，该试验目前正在进行中。

XB002包含靶向TF的人源化抗体，该抗体通过与新型细胞毒性药物ZymeLink Auristatin偶联，目前正在开展I期试验（NCT04925284）。截至2022年10月，19例患者病情稳定，其中仍有3例在继续接受治疗（1例为胰腺癌患者），并计划开展XB002单一疗法和与纳武单抗联合疗法的临床试验。

TAK-264（MLN0264）由全人源化鸟苷酸环化酶C（GCC）IgG1 mAb与MMAE偶联形成。TAK-264在表达GCC的晚期胃肠道恶性肿瘤患者中开展首次人体试验（NCT01577758），其中纳入的2例胰腺癌患者经治疗后病情均稳定且疗效持久。因此，进一步开展了TAK-264的II期研究（NCT02202785）。该研究纳入了43例胰腺癌患者，其客观缓解率为3%，中位治疗周期为2个（范围1-10），36名患者因疾病进展而停止试验。根据中期疗效数据，该研究的第二阶段暂未开展。

还有一些ADC药物临床试验在胰腺癌治疗中未显示出优势或相关数据尚未公布，例如：恩美曲妥珠单抗（NCT02999672，试验提前终止并未公布胰腺癌的疗效数据）、ASG-5ME（NCT01166490，耐受性良好但客观缓解率与常规化疗无差异）、AbGn-107（NCT02908451，针对胰腺癌治疗的相关数据尚未公布）。尽管ADC在治疗血液肿瘤和乳腺癌方面取得了巨大成功，但在胰腺癌的临床试验中尚未表现出相同的潜力。这可能是由于胰腺癌的侵袭性和复杂性，给ADC药物的开发带来了许多挑战。

03
胰腺癌ADC面临的挑战及克服策略

精准靶向肿瘤抗原是ADC成功的关键，而当针对胰腺癌治疗的最佳靶点尚无定论。一些研究指出，靶向肿瘤基质是一种有前途的方法，例如肿瘤相关成纤维细胞（CAF）上的Glypican-1或肿瘤内皮标志物8（TEM8）等。这些策略可能有助于ADC的递送和肿瘤组织渗透，并以肿瘤特异性、靶标独立性的方式将细胞毒药物递送至肿瘤微环境。

胰腺癌微环境具有极强的结缔组织增生、缺乏血管分布和强免疫抑制性等特点，可能限制ADC的疗效。由于ADC分子量大，无法有效渗透到肿瘤组织内，从而限制了肿瘤相关抗原的靶向效率。其改良策略偏向于减小ADC分子，以改善其药理学特性。因此，研究人员开发了一种靶向癌胚抗原5T4的纳米抗体ADC，与SN-38（一种拓扑异构酶抑制剂）偶联。纳米抗体ADC在胰腺癌类器官和异种移植瘤模型上具有良好的肿瘤蓄积和肿瘤穿透性。

图2 提高胰腺癌ADC疗效的策略

联合疗法是癌症治疗的有效策略。吉西他滨化疗耐药在胰腺癌中非常常见，因此常与其他化疗药物（如白蛋白结合型紫杉醇）联合应用。TR1801-ADC是一种靶向MET的ADC，与PBD毒素Tesirine偶联。在人胰腺癌异种移植模型中TR1801-ADC能够与吉西他滨协同作用，改善吉西他滨耐药。吉西他滨与ADC的联合疗法正在开展一系列的临床研究，例如，Tusamitamab ravtansine评估单药和与吉西他滨联合在转移性胰腺癌中疗效的临床试验（NCT04659603）。AR与吉西他滨+纳武单抗联合疗法的临床试验数据显示，接受治疗的8例患者目前病情均稳定（NCT03816358）。

由于胰腺癌的强免疫抑制性肿瘤微环境，其免疫疗法非常受限。选择细胞毒性和免疫调节特性相结合的药物设计ADC，通过诱导DNA损伤和增加DC成熟和MHC抗原呈递，可能有助于克服胰腺癌低免疫原性的问题。此外，细胞毒药物的免疫调节特性与免疫治疗的协同作用，已成为ADC的研究热点。MGC018（一种基于Duocarmycin靶向PD-1的ADC）对胰腺癌模型和表达人PD-1小鼠模型有效，表明MGC018与免疫检查点抑制剂具有协同作用。MGC018正在开展I期临床试验（NCT05293496），与靶向CTLA-4和PD-1的双特异性DART分子（Lorigerlimab）联合用于胰腺癌及其他实体瘤。

手术仍然是胰腺癌患者的唯一治愈手段，但只有不到20%的患者在诊断时具备手术条件。临床指南建议对边缘性可切除胰腺癌和局部晚期胰腺癌进行新辅助治疗。新辅助治疗的目的是通过控制早期全身扩散和增加无肿瘤切缘来延长晚期患者的生存期并提高切除率。ADC新辅助治疗已在其他肿瘤中进行了探索，例如，在HER2低表达乳腺癌患者中开展Trastuzumab deruxtecan新辅助治疗相关的临床研究正在进行（NCT04553770）；维布妥昔单抗（Brentuximab vedotin）已成为淋巴瘤治疗的新辅助药物。根据ADC在其他癌症中的应用前景，ADC作为胰腺癌的新辅助治疗也被认为具有一定的潜力。

结论

ADC在胰腺癌治疗中具有广泛的应用前景。目前已开展了大量的胰腺癌ADC临床研究，但这一疗法尚未实现临床转化。胰腺癌ADC面临的主要挑战可能包括复杂的肿瘤微环境、ADC肿瘤内渗透效率低等。尽管如此，ADC技术平台可以实现多功能化和多样化，为定制胰腺癌ADC提供了无限的可能性。未来的研究重点是通过定制靶向胰腺癌微环境的ADC来提高有效性。此外，联合应用ADC与其他药物以增强抗肿瘤免疫反应来提高对胰腺癌的疗效也具有巨大潜力。虽然目前ADC尚未应用于胰腺癌治疗，但随着研究的深入，胰腺癌ADC仍有可能得到临床获益。

原始文献：
N Wittwer, M Brown, V Liapis, A Staudacher. Antibody drug conjugates: hitting the mark in pancreatic cancer? Journal of Experimental & Clinical Cancer Research. 2023,42(1):280. (DOI: 10.1186/s13046-023-02868-x)