诺和诺德最近又双叒叕上调了其业绩预期。

无疑还是得益于其旗下以司美格鲁肽为活性物质的两款产品：Ozempic 作为新一代降糖药确保了诺和诺德稳定的收入，其2023年上半年的销售增长了58%。而另一款“换汤不换药”的减肥药Wegovy则实现了363%的增长率。诺和诺德预计他们2023年的纯利润增长率将在40%至46%之间，比年初的预测提升了9个百分点，主要受semaglutide药物所赐。有分析师预测，Ozempic 2028年的销售额将达到170亿美元，Wegovy 90亿美元。

然而，树大也招风。

随着segmaglutide的热卖，对于他们的专利挑战也浮现出来。率先挑战semaglutide专利的是辉瑞旗下成熟药部门Viatris，尽管家大业大如诺和诺德、完备的律师团队自然不在话下，但来自对手们的挑战结果目前对于诺和诺德仍可谓喜忧并存。

Viatris一共针对semaglutide发起了三项专利挑战。美国专利商标局 (USPTO) 法庭先是驳回了 Viatris 对 Novo 两项挑战（美国专利 8,536,122和8,129,343），但批准了第三项质疑。USPTO专家小组将启动Inter Partes Review（IPR，当事方审查），以确定该专利是否有效。IPR自 2011 年建立以来一直受到品牌制药商的批评。

目前正在接受USPTO审查的是semaglutide是美国专利号 10,335,462，该专利涉及使用semaglutide治疗糖尿病和肥胖症患者的“剂量方案”(A method of treating type 2 diabetes comprising administering semaglutide once weekly in a amount of 1.0 mg to a subject in need thereof)。根据 FDA 的橙皮书（已批准药物的专利列表），该专利于 2019 年颁发，有效期到2033 年6月21日。

仲裁庭在裁决中写道：“Viatris 的质疑表现出“合理的可能性，即它会胜诉，证明462 专利中的至少一项权利要求不具有专利性”。该案的口头辩论定于明年 7 月进行，预计 10 月做出裁决。

Ozempic在全球28个国家中申请了227项专利，可以说有着强大的专利丛林保护。Ozempic 于 2021 年 12 月 5 日有资格接受专利挑战。从目前的情况来看，Ozempic仿制药进入的最早日期有可能是 2031 年 12 月 5 日，但随着专利挑战的围攻，这一时间或许会提前。

当然，诺和诺德现在强化其专利布局是来得及的。

药物的市场独占期丧失通常发生在上市约 13 年后，但对于重磅产品制药公司会尽可能地去延长这个时间，最长的达到 20 年（专利扩展）。药王修美就是这样一个“重磅不老”的范本：本来应该在2016年底主要专利到期的修美乐，通过专利丛林以及诉讼的方式，将第一个生物类似药Amgen的Amjevita一直拖到2023年1月才得以上市。

这样的重磅炸弹每在市场上多待一天，所带来的销售额可能都是百万美元计（重磅炸弹药物的最低标准是每天274万美元销售额）。I-MAK的一项研究发现， 接受他们研究的四款重磅炸弹生物制剂（Humira、Avastin、Rituxan 和 Lantus），在商业上市后平均拥有 19.4 年的市场垄断期，然后才面临首次生物仿制药竞争。

这19.4年包括上市后13.2 年的剩余主要专利保护，以及额外的 6.2 年的扩展专利保护。这些药品在扩展专利保护期内的平均年销售额为 62 亿美元，而在主要专利保护期内则只有24 亿美元。

而一个现象是，重磅炸弹药物在专利到期之前会迎来销售额的高点，因此在扩展专利期间的平均年销售额可能会比专利保护期内要高出很多（图1），专利扩展对于他们来说意义非常重大。

图1. 受研四款生物制剂在主要专利保护期和扩展专利保护期的平均年销售额对比图。（图片来源：I-MAK）

当同一种药物申请多项附加专利时，就会出现专利丛林。这种策略可以将药物的排他性延长到初始专利结束之后。

例如美国最畅销的五种药物在 FDA 首次批准后总共提交了 584 项专利申请。专利不仅可以针对药物成分本身，还可以针对用于输送药物的设备申请 。修美乐拥有用于输送药物的自动注射器设备的专利，以及该设备上“启动按钮”的单独专利。每一项额外专利都可以为修美乐增加多年的独占性，使其免受仿制药的威胁。

如今，减肥药也在使用同一种策略。

尽管一款新药的市场独占期通常是13年左右，但有研究发现，许多具有治疗肥胖潜力的药物可能享受到18年的市场独占期。研究者通过分析10种GLP-1多肽药物的公开专利数据发现，这些产品于 2005 年至 2021 年间获得 FDA 批准，而他们的制药商向 FDA 列出的专利中有一半以上不是药物的活性成分，而是源于输送药物的设备（其中大部分是注射剂），包括形形色色的针头和笔等。

通过为递送设备，附带药物申请专利，这些公司可以建立一个完整的额外防御层，抵御仿制药竞争，在更长时间内保持高价格。

虽然专利最初是激励制药商投资的重要工具。但修美乐的事实已经证明，美国专利制度也很容易被滥用，公司利用对产品的每一次细微调整，例如改变药丸的涂层或剂量，都可能作为专利丛林中的又一从“灌木”，为仿制药或者生物类似药设置另一个障碍。

根据倡导专利改革的非营利组织 I-MAK 的数据，美国最畅销的治疗方法平均有高达 140 项专利申请，而Wegovy和Ozempic已经超过了这个平均数。

图片来源：Nice Rx Health

鉴于semaglutide药物超强的吸金能力，仿制药制造商似乎特别渴望在GLP-1 药物的专利丛林中大刀阔斧。仿制药制造商已经提起了至少24 起专利挑战诉讼。Viatris已经向FDA提交了他们的仿制药商业化申请，但今年1月遭到了诺和诺德的起诉。

诺和诺德1 月份向特拉华州地方法院提起诉讼，控告Viatris 在专利到期前向 FDA 提交了Wegovy 仿制药注射剂的简略新药申请的行为，指控 Viatris 侵犯了诺和诺德的专利。

Viatris曾公开表示到，Wegovy 和 Ozempic 是其努力推向市场的 13 种复杂注射剂中的两种，其总裁Rajiv Malik 在八月份的一次电话会议上对投资者表示：“如果我们乐观的话，我们应该考虑在今年晚些时候或明年初推出这些产品。”

这句话可能有一些“过分乐观”，毕竟恐怕就连2017年试图上市而未果的修美乐生物类似药Amjevita也没有这样的底气。但对于减肥药千亿美元这样大的蛋糕，诺和诺德们面对来自专利挑战的压力自然也不小。

对于国内的生物医药来讲，我们还停留在仿制和跟随阶段，但终究有一天我们也会诞生属于自己的“百亿甚至千亿分子”，到那时候再来考虑专利的事情，可能就晚了。

参考文献：

1、THE BURDEN OF PATENT THICKETS. Extending patent protection nets drugmakers $158 billion on just four drugs. IMAX.
2、“A “Patent Thickets” are Anti-Competitive and Lead to Higher Drug Costs”, PCMA, accessed on 13. 10. 2023,
3、Shah, S. How Patents Help Keep Obesity Drug Prices Sky-High. Tradeoffs. 19. 09. 2023.
4、2023 Q1 Rx Newsletter: Patent Thickets & Their Impact on Plan Spend. MarshMcLennan Agency. Retrieved on 13. 10. 2023.
5、Carchidi, A. Viatris Could Soon Make a Generic Ozempic, But Does That Make It a Buy? The Motley Fool. 16. 08. 2023.
6、Lewin, K. Viatris plans for Ozempic, Wegovy generics amid lawsuit from Novo Nordisk over Wegovy. Endpoins News. 07. 08. 2023.