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Amgen非小细胞肺癌
药物Lumakras

Amgen的上市药物sotorasib（Lumakras）是一种口服靶向疗法药物，治疗患有KRAS基因G12C突变的非小细胞肺癌患者。KRAS G12C突变来自于癌症相关的基因突变，在非小细胞肺癌患者中非常常见。这种突变使KRAS蛋白质的结构发生了变化，导致癌细胞的异常增长和分裂。Sotorasib通过抑制这种突变的KRAS蛋白质活性，减缓或停止癌细胞的生长。Lumakras是FDA批准的第一个针对曾经被认为“无法成药”的突变的疗法。

图1. sotorasib知识图谱，来源：药渡数据

2021年5月28日，sotorasib获得FDA加速批准，用于治疗患有KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者，这些患者之前接受过至少一种全身治疗。在sotorasib加速批准之前，首选标准护理方案为单药多西紫杉醇（docetaxel）。

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Lumakras上市后
研究遭到FDA质疑

作为验证sotorasib临床获益的上市后研究（PMR）的一部分，Amgen进行了开放标签临床试验CodeBreaK 200。试验将患者以1:1的比例随机分配接受单药口服 sotorasib或单药静脉注射多西紫杉醇，主要终点是无进展生存期（PFS）。

10月5日，FDA肿瘤药物咨询委员会讨论把Lumakras的加速批准转变为全面批准的可能性。但在正式讨论之前，FDA发布了一份文件，表达了他们对CodeBreaK 200临床试验中的统计学“系统性偏差”（systematic bias）问题的关注。

具体来说，Amgen在临床试验中产生的统计学系统性偏差的错误，主要来自于他们的试验设计和数据分析之间的矛盾。

根据FDA的文件，CodeBreaK 200试验中，sotorasib组的无进展生存期PFS的中位数为5.6个月，而对照组多西紫杉醇的PFS中位数为4.5个月。从数据上来看，这两个组PFS中位数以及95% Cl对应的范围所给出的p-value为0.002，因此Amgen得出了主要终点已实现的结论。

FDA注意到，使用sotorasib的受试者的PFS中位数，相较于对照组高出了将近5个星期，然而这项试验的患者测试间隔，在试验的前49周为每6周测试一次，接下来每9周测试一次。对比测试间隔和PFS增益，FDA得出了试验结果分析存在系统性偏差的结论。

PFS事件（即第一次发现肿瘤生长）可以发生在两次测量之间的任何一个时间点，因此PFS的结果认定会存在高估的情况（例如第一个PFS事件发生在第六周的第一天，但只会在第12周的测量中被发现，因此PFS被认定为12周，但实际应该是6周零1天）。

尽管存在这样的偏差，但这种测量和分析方法仍然是可以接受的，因为测量中的这种预期误差应该与随机组之间相似。但具体到CodeBreaK 200试验，情况就并非这么简单了。因为两组PFS的中位数差异仅为5周，而测量间隔却达到了6周，所以测量上造成的误差相对于PFS增益来说过大，因此FDA得出了不能完全确认PFS增益来自于药物本身的结论，因为无法排除两组之间的差异不是由于测量误差所造成的。

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试验设计与数据分析
对临床结论的重要性

针对Amgen数据分析和结论中存在的统计学漏洞，FDA对CodeBreaK 200的PFS数据使用了区间截尾（interval censoring）的方法重新进行了评估。Interval censoring是主要分析（primary analysis）的一种替代方式。它假设对于在评估间隔结束时评估为进展性疾病的任何患者，他们的PFS事件可能发生在分析间隔期间的任何时间。对于已经发生PFS事件的个体，事件所发生的时间被认为是区间的左端点。也就是说，在6周一次的检测中，如果第6周零一天的PFS事件被检测到（只能在第12周被检测到），那么这个PFS在interval censoring中将被视为6周，而不是primary censoring中的第12周。

FDA通过interval censoring方法得到的sotorasib组的中位PFS为4.2个月，而多西紫杉醇组为4.3个月。同Amgen得出的结论相反。这更加剧了FDA对于sotorasib对PFS增益结论有效性的怀疑。鉴于试验设计和分析问题，FDA担心CodeBreaK 200可能不算是一项充分且得到良好控制的试验，因此可能无法提供实质性证据来支持sotorasib有效性的主张。

Amgen在CodeBreaK 200中犯下的统计学错误，实际上可以类比于DoE（Design of Experiments）实施之前，没有提前搞清楚信噪比（signal-to-noise）就盲目开始实验的问题。

在DoE中，提前了解信噪比的意义在于帮助研究人员更好地规划和执行实验，确保实验结果的可信度和可重复性。高信噪比通常表示噪声与信号相比相对较小，噪声对结论造成的影响也较小。了解这一点，可以提高实验结果的可靠性和稳定性。如果信噪比低，那么实验结果可能受到随机误差的干扰，结果可能不稳定、难以复制。了解信噪比还有助于确定需要多大的样本，以及是否需要进行多次实验重复，以获得具有统计显著性的结果。

在Amgen的试验中，由于测量方法（过长的取样间隔）本身固有的偏差，可能会对结论的可靠性和有效性带来挑战。如果能够提前预测到这个问题，或许Amgen应该将每六个星期测量一次的间隔，缩短到每两个星期一次，而不是仅仅依靠p-value来得出结论。毕竟提高测量频率所带来的成本增加，要远远小于被FDA质疑临床试验结论所造成的可能后果。

参考资料：
FDA Brief Document. Oncologic Drugs Advisory Committee Meeting. NDA 214665 s005. Sotorisab.