仅仅过了一年时间，口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）药物的研发终于迎来了峰回路转的时刻。

一年前，赛诺菲 Amcenestrant 和罗氏 Giredestrant 双双遭遇临床失败，赛诺菲更是宣布终止全球临床开发计划，放弃这款曾经被预测将有潜力成为重磅炸弹的产品。彼时业内也议论纷纷，对 SERD 药物未来的开发之路难免悲观。

然而今年以来，首款口服 SERD 接连获美欧批准上市，阿斯利康也公布了 AZD9833 积极数据，罗氏继续押注并布局多项 III 期临床……该领域似乎也有了穿越迷雾、柳暗花明之势。

仍未被满足的临床需求，
曲折与光明交织的新药开发之路

雌激素受体阳性（ER+）/人表皮生长因子受体 2 阴性（HER2-）乳腺癌是女性乳腺癌的主要类型。

据临床统计，约 60%~75% 的乳腺癌患者其 ER 表达呈阳性。针对 ER+乳腺癌，雌激素受体调节剂（如 SERM、SERD）、芳香酶抑制剂（AI）、卵巢功能抑制剂和 CDK4/6 抑制剂是常用的治疗方法。

研究表明，SERD 药物可以有效地阻断 ER 受体信号通路，诱导其降解。随着乳腺癌发病率的增加，SERD 药物市场规模也在扩大。全球 SERD 靶向药市场规模从 2016 年的 8 亿美元下降到 2020 年的 6 亿美元。随着未来口服 SERD 靶向药逐渐上市，弗若斯特沙利文预测未来 SERD 靶向药市场规模会开始扩大，预计在 2025 年达到 24 亿美元，并在 2030 年达到 66 亿美元。

图片来源：弗若斯特沙利文

在口服药物 Elacestrant 获批之前，SERD 药物仅仅只有阿斯利康开发的氟维司群获批，由于其独特的机制，使之有效对抗雌激素敏感型/耐药型 ER+乳腺癌，优于已有的内分泌治疗药物。但是较差的药代动力学性质也导致氟维司群只能肌肉注射，顺应性差，并且靶点暴露量低，难以实现体内最佳药效。

尽管具有上述缺点，但氟维司群的临床地位以及市场价值也毋庸置疑。

从 2002 年获批以来，氟维司群为阿斯利康带来了可观的利润以及在乳腺癌领域奠定了坚实的基础，2018 年氟维司群达到年销售峰值 10.28 亿美元，尽管随着专利到期带来的不可避免地销售额下滑，但氟维司群仍旧带给了 SERD 药物更多的想象空间，克服氟维司群作为注射药物的缺点，解决仍未被满足的临床需求，也让全球范围内众多药企踏入了开发口服 SERD 药物之路。

但令人遗憾的是，这条路并不好走。在 Elacestrant 获批之前，前方的探索者面临了接二连三的失败，甚至如赛诺菲一样黯然离场。

与氟维司群不同，新型口服 SERDs 具有非甾体化学结构，其侧链为丙烯酸或碱性胺侧链。这些化合物引起 ER α 结构的不同构象变化，导致受体的疏水表面暴露，作为其蛋白水解降解的目标。不仅在内分泌敏感和 ESR1 突变的临床前模型中均显示出抗肿瘤活性，这些药物与 CDK4/6 抑制剂联合使用也显示协同效应。

然而因为疗效有限和耐受性较差，具有丙烯酸侧链的口服 SERDs 基本都宣告了折戟沉沙。而以 Elacestrant、Camizestrant 为代表的具有碱性氨基侧链第二代口服 SERD，已经在临床中取得了一定效果。

口服 SERD 药物结构

图源：参考文献

阿斯利康、罗氏、礼来，巨头全面竞速

口服 SERD 治疗时代已经由开发 Elacestrant 的 Radius Health 开启。

随着 Elacestrant 的获批并迅速被纳入新版 NCCN 乳腺癌治疗指南（用于 ER+、HER2-、ESR1 突变乳腺癌既往一或二线内分泌治疗（包括 CDK4/6 抑制剂）期间出现进展的绝经后女性或成年男性），填补目前 ER+、HER2-、ESR1 突变晚期乳腺癌后线治疗的空缺，这一赛道的布局者们也有了更多期待。

而罗氏、阿斯利康、礼来正是其中的佼佼者。

作为目前全球范围内乳腺癌治疗领域的绝对霸主，阿斯利康目前在乳腺癌领域产品储备兵多粮广，大分子领域有目前 ADC 最热门的产品、HER2 ADC 药物 Enhertu，上市后展现了惊人的创收能力，今年上半年销售额就已经达到了 11.69 亿美元，且拓展的脚步还远不及此。

而在小分子领域，除了商业化多年的 PARP 抑制剂奥拉帕利（Lynparza /olaparib) 以及正处于上市申请阶段的 First-in-class AKT 抑制剂 Capivasertib 外，口服 SERD 药物 Camizestrant 也被阿斯利康寄予厚望，接棒氟维司群。

在去年已经公布的 Ⅱ 期临床试验 SERENA-2 中，与对照组氟维司群（500 mg）相比，75 mg 和 150 mg 剂量的 Camizestrant 组患者在无进展生存期（PFS）上均表现出具有统计学意义和临床意义的改善，给足了阿斯利康信心。

阿斯利康对 Camizestrant 的布局是全面的，除了 SERENA-2，阿斯利康还布局了 Camizestrant 联合哌柏西利一线治疗 ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的作用的 SERENA-4 III 期临床、可检测到 ESR1m 的患者中评估 Camizestrant 联合 CDK4/6 抑制剂一线治疗 HR+转移性乳腺癌患者的疗效和安全性的 SERENA-6 III 期临床，同时，Camizestrant 也开始进军早期乳腺癌领域以期实现全线布局，CAMBRIA-1 在早期乳腺癌患者中评估 Camizestrant 对比标准治疗的疗效和安全性。

阿斯利康乳腺癌产品布局

截图来自：ASCO 2023 PPT 资料

尽管面临了 Giredestrant 在 II 期 acelERA 研究中的失败，但罗氏仍旧在日前的研发日中宣布要全力推进 Giredestrant 的 III 期临床，并宣布 Giredestrant 有潜力成为 HR+乳腺癌中联合治疗乃至单药治疗中的 Best-in-class 产品，为此罗氏已经下重金布局了多项 III 期临床，成为当下在口服 SERD 药物中布局 III 期临床最多的厂商。

此外，礼来开发的 Imlunestrant 也已经开展了 EMBER-3、 EMBER-4 两项 III 期临床， 旨在比较 Imlunestrant 和研究者选择的内分泌疗法、以及 Imlunestrant 联合阿贝西利相较于 Imlunestrant 单药治疗 ER+/HER2- 局部晚期或转移性乳腺癌患者的 PFS 是否改善，目前也处于第一梯队。

差异化之路，风险与机遇并存

仔细探寻口服 SERD 的药物开发之路，在分子设计以及临床推进的差异化也一直贯穿始终。

Elacestrant 的获批，尽管获批时的 III 期临床结果显示治疗后患者的中位 PFS 仅仅获益 0.9 个月，mOS 也尚未成熟，且临床试验中有 47.8% 的患者为 ESR1 突变的患者，在符合现有的临床实践现状的前提下，患者人群受到了很大程度上的限制，但却在一定程度上体现了开发者 Radius Health 作为一家 Biotech 的临床开发智慧。

Radius Health 在投入资源无法和 MNC 相提并论的情况下，并没有选择头铁直接做一线治疗大临床，而是将产品适应人群加以限制，提升临床试验成功率，走出了一条临床差异化之路，尽管在一定程度上也算是无奈之举，但却最终在时间上赢得了胜利。

从目前几款进度较快的口服 SERD 产品来看，在临床上各家策略也不尽相同，除了探索口服 SERD 产品的单药疗法之外，同目前乳腺癌的一线疗法 CDK4/6 抑制剂的联用，以及应用辅助治疗中都值得在未来加以探索。

与此同时，也可以看到 SERD 正在与 PROTAC 等新兴技术加以结合，现有研究显示 PROTAC 与 ER 结合后，会募集 E3 泛素连接酶复合物，导致 ER 的多重泛素化，最终导致蛋白酶体降解。

PROTAC 可以通过快速完全消除受体以实现对 ER 的纯拮抗作用，从而抑制 ER 信号转导，而非通过 ER 的构象变化阻断转录激活。

而 Arvinas 正是利用了 PROTAC 技术结合 SERD，迎来了辉瑞的青睐，双方以 24.5 亿美金的天价进行共同商业开发。

PROTAC 技术作用机制

图源：参考文献

目前双方共同开发的产品 ARV-471 也进入了 III 期临床阶段，有了辉瑞的加持，ARV-471 也正在往一线治疗迈进。在今年 6 月，辉瑞启动了 ARV-471 的第 2 项 III 期临床试验（VERITAC-3），旨在评估其联合哌柏西利对比标准治疗一线治疗 ER+、HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者的有效性和安全性。

国内恒瑞也开发了 ER PROTAC 药物 HRS-1358，此外还有 ER 讲解剂 HRS-8080、ER 共价拮抗剂 HRS8807 在研，均已进入临床开发，后者即将在 ESMO 上有数据披露。正大天晴、亚虹医药等国内企业也有 ER PROTAC 专利布局。

就目前的临床数据而言，在晚期乳腺癌中，无论是作为 CDK4/6 抑制剂进展后单药治疗，尤其是对于具有 ESR1 突变的患者，还是与 CDK4/6 抑制剂联合一线治疗，口服 SERD 均表现出了可观的临床获益。

在有了前期众多失败的摸索经验之后，相信这一赛道，已经迎来了柳暗花明的时刻。随着接下来几款产品的顺利推进，口服 SERD 赛道也将迎来黄金发展时期。

参考文献：
1. Elacestrant (oral selective estrogen receptor degrader) Versus Standard Endocrine Therapy for Estrogen Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: Results From the Randomized Phase III EMERALD Trial. J Clin Oncol. 2022 Oct 1;40(28):3246-3256.
2. Oral Selective Estrogen Receptor Degraders (SERDs) in Breast Cancer: Advances, Challenges, and Current Status，Drug Design, Development and Therapy 2022:16 2933–2948；
3. Novel endocrine therapies: What is next in estrogen receptor positive, HER2 negative breast cancer? Cancer Treatment Reviews 117 (2023) 102569；
4. An emerging generation of endocrine therapies in breast cancer: a clinical perspective，npj Breast Cancer (2023) 9:20；