Tempest Therapeutics今天公布了其在研PPAR⍺拮抗剂TPST-1120作为一线疗法治疗无法切除或转移性肝细胞癌（HCC）的1b/2期试验积极结果。分析显示，与标准疗法相比，接受TPST-1120与标准疗法组合治疗患者的无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）皆获得改善，且在PD-L1阳性和阴性肿瘤中展现一致的活性。根据此积极数据，Tempest计划启动TPST-1120的关键试验。

HCC是一种侵袭性癌症，死亡率不断上升，预计到2030年将成为癌症死亡的第三大原因。每年全球有超过90万人被诊断患有HCC。东亚的发病率和死亡率最高，在欧洲部分地区和美国也在上升。十分之九的HCC病例是由慢性肝病引起的，包括慢性乙型和丙型肝炎、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、与酒精相关的肝病（ALD）以及由这些病症引起的肝硬化。约70-80%的早期HCC患者在手术后仍会出现疾病复发。早期复发与较差的预后和较短的生存期有关。

TPST-1120是一种口服、选择性PPARα小分子拮抗剂。临床前数据显示，TPST-1120可直接杀死肿瘤细胞，并靶向肿瘤微环境中的抑制性免疫通路。这两种类型中的靶向细胞皆依赖脂肪酸代谢，该代谢过程由PPARα转录因子调节。在一项针对接受过多次治疗的晚期实体瘤患者的1期临床试验中，TPST-1120单药治疗和与PD-1抑制剂nivolumab联合应用均导致肿瘤缩小及生物标志物的变化。

这次所公布的试验为一项全球性、随机1b/2期试验，由罗氏（Roche）与Tempest共同合作，属于罗氏Morpheus项目的一部分，由罗氏进行临床试验运营，但Tempest仍保留TPST-1120的所有产品权利。该试验共有70名未接受过系统性疗法的无法切除或转移性HCC患者入组，随机分配接受TPST-1120与标准疗法（抗PD-L1抗体Tecentriq和抗VEGF抗体Avastin）组合（n=40）或仅接受标准疗法（n=30），两组的中位随访时间分别为9.2个月和9.9个月。截止至2023年4月20日的数据分析显示：

TPST-1120三联治疗组的确认客观缓解率（cORR）为30%，对照组为13.3%。尚未达到缓解持续时间（DoR）。

TPST-1120三联治疗组的中位PFS为7个月（5.6个月，13.8个月），对照组为4.27个月（2.8个月，7.3个月）；风险比（HR）为0.7，有利于TPST-1120三联治疗组，但数据尚未成熟。

TPST-1120三联治疗组未达到中位OS（10.84个月，尚未达成），对照组为15.1个月（7.49个月，尚未达成）；HR为0.59，有利于TPST-1120联合疗法组，数据尚未成熟。

生物标志物亚群结果与TPST-1120的作用机制一致，在TPST-1120三联治疗组中带有β-连环蛋白（β-catenin）激活突变的患者（约占本试验21%，n=7）显示的cORR为43%，疾病控制率（DCR）为100%。

TPST-1120三联治疗组在PD-L1阳性和PD-L1阴性肿瘤中均具有一致的活性，在PD-L1阴性肿瘤中，TPST-1120三联治疗组的cORR为27%，而对照组仅为7%。

有40%的TPST-1120三联治疗组患者仍接受治疗（16/40），而此数值在对照组为16.7%（5/30）。

TPST-1120显示良好的耐受性，两组的安全性数据相当。