GLP-1基因疗法，两周可使小鼠减重25%，效果优于司美格鲁肽，该疗法或可通过单次给药实现长期防止肥胖。

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注射一针，停药不反弹？
新疗法减肥效果或超司美格鲁肽

10月6日，欧洲规模最大、最负盛名的糖尿病领域会议——欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会在德国如期闭幕。会上，一家专注于开拓代谢疾病新疗法的企业Fractyl Health报告了基于GLP-1的胰腺基因治疗候选药物（GLP-1 PGTx）Rejuva的相关数据。

该药物有望通过向胰腺单次给药，让身体永久产生GLP-1激动剂，实现长期防止肥胖。

对于使用司美格鲁肽类药物减肥的患者而言，“停药反弹”是重要困扰之一。2022年4月发表在《糖尿病、肥胖和新陈代谢》上的一项研究表明，停用Wegovy、Ozempic等司美格鲁肽药物后，患者体重会出现反弹，一年后减掉体重的三分之二又会长回来。

同时，对控制血糖的患者而言，相比于传统降糖药，长效GLP-1受体激动剂将用药频次从每日一次降低到了每周或每两周，甚至每月一次，但由于其注射剂属性，在用药便捷性、患者依从性方面仍有优化空间。

若研发顺利，Rejuva未来或可解决减重领域停药反弹和长期用药的问题。

在单剂量Rejuva与司美格鲁肽（10 nmol/kg/day）的对比研究中，20只老鼠被喂食高脂肪饮食25周，其中一半注射一次基因疗法，另一半每天注射司美格鲁肽。

注射后一天，两组小鼠的体重都开始下降。在五天内，接受基因治疗的老鼠减肥速度更快，两周后，即使小鼠保持高脂肪饮食，体重也减少了24.8%；司美格鲁肽组的小鼠体重减轻了18.4%。

与持续到第15天的对照组相比，Rejuva和司美格鲁肽治疗组的食物摄入量都减少了，这为这些动物的体重减轻提供了机制解释。数据也证实了一个基本假设，即在胰岛素启动子的驱动下，局部递送GLP-1 PGTx可能在肥胖受试者单次给药后提供持续的体重减轻。

密歇根大学医学院肥胖研究中心主任Randy Seeley表示，相比于让患者长期坚持每周一次注射，如果能找到接近一次性注射的方法，在患者的用药便利性方面将会是一大进步。

但作为Fractyl Health的顾问，Randy Seeley也提到，如果是每周用药，出现不良反应等问题时可以及时停药，但只需一次注射的基因疗法无法做到“停药”，不论是患者还是企业，都需要仔细考虑。

目前Rejuva的相关试验仍处于早期阶段，Fractyl Health表示该疗法在两周后的安全性和有效性等问题仍在研究中。另外，Fractyl Health目前正致力于先导化合物优化和IND毒理学研究，计划于2024年进行首次人体研究。

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现有GLP-1类药物
升级的四个方向

Fractyl Health针对Rejuva的试验并非第一个将减重与基因疗法相关联的研究。

2020年5月，由华盛顿大学医学院在线发表于《Science Advances》杂志上的一项研究显示，通过给小鼠注射腺相关病毒（AAV）——该病毒携带一种编码卵泡抑素（follistatin）的基因，该基因可阻止肌肉中蛋白质的活性，从而控制肌肉生长，可以帮助小鼠在不增加运动量的基础上迅速建立肌肉，同时，即便小鼠进行高脂饮食（HFD），该疗法也可以避免肥胖。

不过从商业化方面来看，多数基因疗法在减重领域的研究与Rejuva一样处于早期阶段，距离正式获批上市还有较远距离，近几年内，减肥药企业的主战场或仍将围绕GLP-1等靶点展开。

在竞争激烈的减肥药市场，研发可分为四个方向——长效化、多靶点、口服剂型、多适应症。

在长效化方面，除了司美格鲁肽、度拉糖肽等每周/每两周注射一次的GLP-1类药物，赛诺菲/韩美药业在研的艾塞那肽改良制剂efpeglenatide有望实现每月注射一次，目前该药物已进入III期临床。

多靶点方面，双靶点方面礼来、阿斯利康、默沙东等企业均有布局，主要集中在GLP-1R/GIPR和GLP-1R/GCGR组合，信达生物从礼来引进的GLP-1R/GCGR双激动剂IBI362已进入临床III期；诺和诺德的GLP-1R/AMYR复方制剂CagriSema也正推进III期；三靶点以礼来为主，其GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点激动剂Retatrutide计划启动III期临床。

口服剂型方面，诺和诺德与礼来同样是进度及疗效靠前的企业。礼来的口服Orforglipron II期数据显示，其减重效果与替尔泊肽注射剂和司美格鲁肽注射剂相当；诺和诺德的司美格鲁肽片剂减重IIIa期OASIS 1研究主要结果显示，以最大剂量对比，其减重效果已优于礼来替尔泊肽注射剂。

另外，辉瑞的Danuglipron、Lotiglipron，以及国内华东医药的HDM1002片、硕迪生物的口服小分子GLP-1R激动剂GSBR-1290等也在研发中。

多适应症方面，诺和诺德的司美格鲁肽、礼来的替尔泊肽和Retatrutide等都在进行多适应症的相关研究，探索方向包括非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、非酒精性脂肪肝炎（NASH）、血脂异常、心力衰竭、糖尿病肾病、阻塞性睡眠呼吸暂停、间歇性跛行、帕金森病等。

随着近年来减肥药领域关注大增，GLP-1靶点及产业链热度也居高不下。

西南证券在研报中提到，不同于与小分子药物，肽类疗法因其复杂性及与蛋白质药物相似的特性，具有较高壁垒；与生物药相比生产成本较低、产量较高，是小分子与生物药间的绝佳平衡点。

目前，国内已有大批企业布局，除了研发进度靠前的华东医药、信达生物、恒瑞医药，一些老牌头部胰岛素企业也已入局GLP-1，例如通化东宝的利拉鲁肽注射液已于去年6月申请上市，有望年内获批；甘李药业的GLP-1激动剂周制剂GZR18也是其核心在研产品之一。