杀伤性T细胞在人体免疫系统中担当重任，负责消除入侵的病原体，识别和追杀癌变细胞。然而，长期加班免不了职业倦怠，在病毒感染或癌症中受到长期刺激的T细胞，也容易功能失调，进入一种叫做“T细胞衰竭”的状态，无法对抗原做出有效的反应。

日前，发表在顶尖学术期刊《自然》上的一项研究发现了为T细胞减轻压力的方法，可以帮助它们重新恢复抗癌活力。更重要的是，科学家们发现，一类常用于控制血压和心率的药物就可以起到作用，帮助T细胞更有效地对抗肿瘤。

在这项新研究中，美国索尔克研究所（Salk Institute）的科研人员发现，杀伤性T细胞的耗竭状态与交感神经系统的应激反应有关。交感神经系统负责调节身体的应激反应，通过释放去甲肾上腺素调节多种脏器，做出“战斗或逃跑”的反应。

在多种癌症和慢性病的小鼠模型和人类组织样品中，研究人员发现，杀伤性T细胞可以通过其表面的一种蛋白——肾上腺素能受体β1（ADRB1），接收交感神经释放的去甲肾上腺素。

相比功能正常的T细胞，衰竭的T细胞不仅会大大增加ADRB1的数量，还会在受体信号的指引下向交感神经迁移，聚集到交感神经的周围。而这些变化进一步促使杀伤性T细胞功能衰退。

▲在病毒感染的脾脏组织中，衰竭的杀伤性T细胞表达较多的ADRB1（青色），包围着交感神经（黄色）；而没有ADRB1的杀伤性T细胞（红色）不包围交感神经（图片来源：参考资料[2]；Credit：索尔克研究所）

研究人员测试了两种方法来拦截去甲肾上腺素与ADRB1的相互作用。小鼠实验的结果表明，无论是完全敲除ADRB1还是用β受体阻滞剂干扰ADRB1的功能，都可以避免杀伤性T细胞进入衰竭状态，使之恢复对抗病毒或癌细胞的功能。

敲除ADRB1在临床治疗时不太实际，但β受体阻滞剂已经有多种应用于临床治疗的现成药物，广泛用于心血管疾病，如阿替洛尔（atenolol）、普萘洛尔（propranolol）等。

利用这些发现，研究团队提出了一种改善肿瘤免疫疗法的新方案：将现有的免疫检查点抑制剂与常用的β受体阻滞剂联用，以此增强杀伤性T细胞的反应。

胰腺癌模型小鼠的实验结果显示，新的联合用药策略取到了积极的结果。胰腺癌因治疗棘手、生存率低而臭名昭著，现有的免疫检查点抑制剂往往也对此束手无策。而胰腺受到肾上腺能交感神经的高度支配，在胰腺癌小鼠模型中也能观察到衰竭的T细胞高度表达ADRB1。

在单用免疫检查点抑制剂并不能产生治疗效果的情况下，联合使用β受体阻滞剂普萘洛尔（propranolol）靶向交感神经和T细胞的相互作用，胰腺癌小鼠体内的肿瘤生长得到了显著的抑制。

▲使用非选择性β受体阻滞剂普萘洛尔（propranolol），与免疫检查点抑制剂联用，两者结合可明显减少肿瘤生长（图片来源：参考资料[1]）

接下来，研究团队透露他们将与临床医生合作，通过更多的人类癌症组织样本验证他们的发现，为β受体阻滞剂在癌症治疗中的作用提供进一步的证据，让新的抗癌方案可以造福患者。

参考资料：
[1] Anna-Maria Globig et al., The β1-adrenergic receptor links sympathetic nerves to T cell exhaustion. Nature (2023) Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-023-06568-6
[2] Retrieved Sep. 21 from https://www.salk.edu/news-release/reducing-stress-on-t-cells-makes-them-better-cancer-fighters/