近年来，肝细胞癌（HCC）的发病率和死亡率在世界范围内呈现明显的上升趋势。超过90%的肝细胞癌发生在有潜在慢性肝病的患者中，肝细胞癌是肝硬化患者发病和死亡的主要原因。对于不可切除的HCC患者，全身治疗仍然是首选的治疗方法。阿替利珠单抗-贝伐珠单抗可作为不可切除肝细胞癌患者的一线治疗，然而，其在其他人群（包括肝功能分级B级[CTP-B]肝硬化患者）中的有效性和安全性尚不清楚。

近期发表于《柳叶刀》子刊eClinicalMedicine的一项研究对此进行了分析，结果显示，阿替利珠单抗-贝伐珠单抗作为不可切除肝细胞癌和肝功能分级A级（CTP-A）或CTP-B肝硬化患者的一线全身治疗是安全有效的。

截图来源：eClinicalMedicine

研究者检索了包括PubMed、Embase和Scopus在内的电子数据库，时间范围为2020年5月1日~2022年10月5日，最后访问时间为2023年1月31日，最终纳入47项研究，包括5400例接受阿替利珠单抗-贝伐珠单抗治疗的不可切除肝细胞癌患者。这些患者中，有4473例患者接受了阿替利珠单抗-贝伐珠单抗作为一线全身治疗，而900例患者接受了阿替利珠单抗-贝伐珠单抗作为二线（或后线）治疗，而27例患者的治疗线数尚不清楚。中位随访时间为8.2个月。

研究主要结局为接受阿替利珠单抗-贝伐珠单抗治疗的不可切除肝细胞癌患者的累积无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和不良事件（AE）。研究次要结局为阿替利珠单抗-贝伐珠单抗与TKIs相比的有效性（PFS、OS、ORR）和安全性。OS定义为从阿替利珠单抗-贝伐珠单抗首次给药至死亡的时间。PFS定义为从阿替利珠单抗-贝伐珠单抗开始治疗至死亡或疾病进展的时间。

PFS

在报告PFS的21项研究（n=2391）中，累积PFS为6.86个月（95% CI，6.31~7.41）。
CTP-A肝硬化患者的平均PFS显著长于CTP-B肝硬化患者（平均差异[MD]：3.83个月[95% CI，1.81~5.84]，P＜0.001）。
与接受TKI治疗的患者相比，接受阿替利珠单抗-贝伐珠单抗治疗的患者的PFS更长（MD：2.27个月[95% CI，0.94~3.5]，P=0.001）。
接受阿替利珠单抗-贝伐珠单抗作为一线治疗与二线治疗的患者的PFS相当（MD：0.58个月[95% CI，-0.18~1.35]，P=0.13）。
6项研究报告了按肝病病因分层的PFS估计值。总的来看，病毒组（n=265）的合并PFS为7.44个月（95% CI，3.83~11.1），非病毒组（n=277）的合并PFS为5.5个月（95% CI，4.2~6.8）（P=0.24）。

OS

在报告OS的12项研究（n=2224）中，累积OS为13.8个月（95% CI，11.8~15.8）。
CTP-A肝硬化患者的平均OS显著长于CTP-B肝硬化患者（MD：7.19[95% CI，4.85~9.53]；P<0.001）和CTP-C肝硬化（MD：10.1个月[95% CI，6.32~13.85]；P<0.001）。
接受阿替利珠单抗-贝伐珠单抗治疗的患者死亡率低于TKIs（OR，0.67[95% CI，0.58~0.78]；P<0.001）。
接受阿替利珠单抗-贝伐珠单抗作为一线治疗与二线治疗的患者的平均OS相似（MD：3.52个月[95% CI，-1.42~8.46]；P=0.16）。
2项研究报告了按病毒性与非病毒性肝病病因分层的OS估计值。其中1项研究报告显示，与病毒性肝病患者相比，非病毒性肝病患者的OS较高（11.5个月 vs. 8.6个月），而另一项研究显示，病毒性肝病患者的中位OS未达到，而非病毒性肝病患者的中位OS为11.8个月。

影像学缓解

在33项研究（n=3134）中，根据RECIST标准，累积ORR和疾病控制率（DCR）分别为26.7%（95% CI，24.6~29.1）和75.3%（95% CI，73.1~77.4）。在25项研究（n=1774）中，根据mRECIST标准，累积ORR和DCR分别为34%（95% CI，30.3~37.8）和73.6%（95% CI，68.8~78）。

在4项报告了CTP-A（n=698）和CTP-B肝硬化（n=83）患者ORR的研究中，根据RECIST标准，累积ORR相似（比值比[OR]，1.42[95% CI，0.77~2.6]；P=0.25）。同样，根据mRECIST标准，CTP-A（n=247）和CTP-B肝硬化（n=57）患者的ORR也无差异（OR，1.33[95% CI，0.52~3.39]；P=0.53）。

与接受TKI治疗的患者相比，接受阿替利珠单抗-贝伐珠单抗治疗的患者ORR更高（RECIST：OR，1.44[95% CI，1.01~2.04]，P=0.04；mRECIST：OR，1.33[95% CI，1.01~1.75]，P=0.04）。

在9项研究中，与接受阿替利珠单抗-贝伐珠单抗作为一线治疗相比，阿替利珠单抗-贝伐珠单抗作为二线治疗的患者的ORR较低（RECIST：OR，1.82[95% CI，1.3~2.53]，P<0.001；mRECIST：OR，2.02[95% CI，1.34~3.05]，P=0.001）。

在采用RECIST标准按肝病病因分层报告ORR的4项研究中，缓解情况相当（OR，1.01[95% CI，0.67~1.52]；P=0.93）。

不良事件

在报告的23项研究中，AE（任何级别）的累积发生率为82.7%（95% CI，77.8~86.7；2619/3332）。29项研究（n=3855）中≥3级AE的累积发生率为31.8%（95% CI，25.6~38.7）。25项研究（n=2651）中因不良事件而停用阿替利珠单抗-贝伐珠单抗治疗的患者比例为13.8%（95% CI，10~18.7）。常见AE包括高血压、蛋白尿和疲乏。

CTP-A和CTP-B肝硬化患者中≥3级AE的发生率相当（OR，0.89[95% CI，0.45~1.74]，P=0.74）。阿替利珠单抗-贝伐珠单抗和TKI的任何AE（OR，0.69[95% CI，0.14~3.5]；P=0.53）和≥3级AE（OR，0.86[95% CI，0.61~1.2]；P=0.38）的累积发生率相似。

小结

总的来说，阿替利珠单抗-贝伐珠单抗是不可切除肝细胞癌患者的一种高效、安全的疗法。对于不可切除肝细胞癌患者以及CTP-A和CTP-B肝硬化患者，阿替利珠单抗-贝伐珠单抗作为一线治疗可能比作为二线治疗更有益；但是，根据肝病病因，有效性似乎没有显著差异。除这些临床特征外，还需要继续研究确定治疗反应生物标志物，以选择从阿替利珠单抗-贝伐珠单抗中获益最大的患者。

参考资料
[1] Anand V. Kulkarni, et al., (2023). Effectiveness and safety of atezolizumab-bevacizumab in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a systematic review and meta-analysis. eClinicalMedicine, DOI:https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2023.102179