9 月 7 日，罗氏与 Alnylam 共同宣布，针对肝表达血管紧张素原 (AGT) 的 siRNA 药物 zilebesiran 在 II 期临床试验 KARDIA-1 中达到了主要终点。

结果显示，zilebesiran 在第 3 个月时表现出临床上显著的 24 小时平均收缩压（SBP）降低，在 300mg 和 600mg 下，相较安慰剂的降低幅度超过 15mmHg（p＜0.0001）；还达到关键次要终点，显示每季度或每半年给药一次的六个月内收缩压持续降低，且安全可耐受。完整临床结果将在接下来的医学会议中公布。

截图来自：罗氏官方新闻稿

今年 7 月末，Alnylam 刚刚公布了 zilebesiran 的 I 期临床数据（点击蓝字即可跳转至相应文章）。这是该 siRNA 药物的首次临床数据披露。

对于高血压这类慢性病，半年一次给药的强大优势当时几乎引爆业内讨论；结果公布仅 4 天，罗氏就迅速宣布达成了 28 亿美元合作。如今 II 期临床试验又宣告成功，zilebesiran 的研发推进速度不可谓不快。

据 Insight 数据库显示，zilebesiran 最早在 2019 年 5 月启动首个临床试验，目前登记有 3 项：一项 I 期临床，也就是 7 月曾公布结果的研究；两项 II 期临床 KARDIA-1 和 KARDIA-2，分别登记于 2021 年 6 月和 10 月，均已招募完成，前者入组 394 人，后者入组 672 人。KARDIA-1 今日已宣布达到终点，而 KARDIA-2 则预计在 2024 年初公布结果。

zilebesiran 已登记临床试验

截图来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/）

KARDIA-1 纳入 394 名未经治疗或正在接受一种或多种抗高血压药物稳定治疗的成年人，任何先前服用抗高血压药物的患者在随机分组前都至少完成了两到四周的清除期。在 12 个月的双盲和延长期内，患者被随机分配至五个治疗组之一：
1）每六个月皮下注射 150 mg zilebesiran；
2）每六个月皮下注射 300 mg zilebesiran；
3）每三个月一次皮下注射 300 mg zilebesiran；
4）每六个月一次皮下注射 600 mg zilebesiran；
5）安慰剂

从第 6 个月开始，接受安慰剂的患者被随机分配接受四种初始 zilebesiran 剂量方案之一。主要终点定义为第 3 个月时 SBP 相对于基线的变化，通过 24 小时动态血压监测 (ABPM) 进行评估。关键次要终点和探索性终点包括六个月时血压降低的额外措施、经时间调整的血压变化以及日间平均血压和夜间平均血压的变化。

KARDIA-1 试验分组

截图来自：Insight 数据库网页版

而拟 24 年初公布数据的 II 期 KARDIA-2 研究则探索 zilebesiran 与 3 类标准抗高血压药物之一的联合用药方案。

Zilebesiran 能与 N-乙酰半乳糖胺（N-GalNAc）配体共价结合，且经过多种化学修饰。其中，GalNAc 能与肝细胞表面特异表达的蛋白受体结合，从而实现精准的肝细胞递送；化学修饰则能够帮助它在肝细胞内长期稳定存在。

血管紧张素原（angiotensinogen，aGT）是血管紧张素的唯一前体，Zilebesiran 通过特异性地反义结合肝细胞内 aGT mRNA ，抑制其翻译，从而长期抑制肝细胞合成 aGT，同时不影响肾脏及其他组织的 aGT 合成。

Zilebesiran 作用机制

参考来源：
[1] 丁香园公众号，Insight 数据库
[2] 罗氏官网，Alnylam 官网
[3] https://www.nejm.org/do/10.1056/NEJMdo007136/full/