近日，Fierce Biotech的 2023 Fierce 15（2023年15大生物技术“猛”公司）榜单新鲜出炉。该榜单已经连续发布多年，在全球生物制药产业界具有深远的影响力，旨在展现业界具有创新性和前景的生物技术公司。

尽管经历资本寒冬的洗礼，但这些“猛”公司都表示，科学不会因为市场止步，目前融资可能有点困难，但创新、突破和发现仍在进行中。最新一批“Fierce 15”获奖公司不仅在实验室、临床或会议上突破极限，他们还定义了什么是现代生物技术公司。这些公司所开发的治疗模式包含细胞与基因疗法、小分子药物、放射疗法等，涉及癌症、肥胖、神经退行性疾病等多种适应症。下面就来一睹这些“猛”公司的风采吧。

一、Adaptive Phage Therapeutics

CEO：Greg Merril
创办时间：2016年
总部：美国马里兰州
临床专攻：细菌感染

Adaptive Phage Therapeutics（APT）希望通过其独特且不断扩大的噬菌体疗法库来克服细菌耐药性。

细菌耐药性发展之快，使传统抗生素开发面临巨大挑战。噬菌体没有这方面的挑战，但只能特异性杀死一部分细菌，因此需要明确感染病人的细菌菌株，并将合适的噬菌体与病原体相匹配。APT开发了一个噬菌体库PhageBank™，通过专有的噬菌体敏感性测定进行匹配。其已与梅奥诊所实验室合作，以期在全球范围内实现商业化。

APT目前有3款噬菌体疗法处于临床阶段：1）一项I/II期研究在人工关节感染患者中评估噬菌体疗法。Greg说：“该项目是通过同情紧急使用项目引入的，因为这种感染很难用标准的护理来治疗。标准护理治疗费用高昂，死亡率和发病率很高，因此该空间提供了一个巨大的市场机会。” 2）由美国国立卫生研究院（NIH）的国家过敏和传染病研究所和NIH资助的抗菌耐药性领导小组进行的一项安慰剂对照的Ib/II期试验，在囊性纤维化相关肺部感染患者中评估了噬菌体疗法。3）一项IIa期研究，在糖尿病骨髓炎患者中测试噬菌体疗法。Greg表示，这是公司在该适应症方面的首个临床试验，APT能够跳过I期试验，因为噬菌体疗法被广泛认为耐受性良好，与药物相关的不良事件很少。

二、Apnimed

CEO: Larry Miller
创办时间: 2017年
总部: 美国马萨诸塞州
临床专攻: 阻塞性睡眠呼吸暂停

Apnimed正致力于通过第一种药物治疗来从根本上治疗 阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）。

OSA是一种常见病，也是一个重大的公共卫生问题，可能诱发心血管疾病而引起患者死亡。持续气道正压通气（CPAP）是中、重度OSA的一线疗法，但佩戴面罩的不适感使患者难以长期依从。常规疗法的局限性导致大量人群未接受治疗或治疗效果不佳。目前尚未发现针对OSA的有效药物治疗方案。

Apnimed的组合药AD109（aroxybutynin + atomoxetine）带来了希望。在对294例患者进行的 II期MARIPOSA 试验中，该药物成功地减少了受试者睡眠期间呼吸停止的次数。服用AD109的患者中有44%的睡眠期间呼吸停止情况至少减少了50%。

Miller指出，Apnimed才刚刚开始，在睡眠呼吸暂停方面还有“大量工作要做”。在此背景下，该公司正在致力于针对该疾病的许多亚组进行专门治疗，例如具有睡眠中断症状和失眠症状的患者。此外，Apnimed还在研究其他一些睡眠障碍，公司拥有一款肥胖低通气综合征候选药物，正处在II期临床阶段。

三、Boundless Bio

CEO: Zachary Hornby
创办时间: 2019年
总部: 美国加利福尼亚州
临床专攻: 靶向染色体外环状DNA（ecDNA）的癌症药物

Boundless Bio旨在通过推进ecDNA靶向治疗管线，以改善癌基因扩增推动的肿瘤发展的治疗结果。

癌基因扩增正在推动一些患者的肿瘤发展，这些扩增被称为ecDNA，是大约四分之一患者癌症的驱动因素。然而靶向疗法和免疫疗法在治疗这类癌症方面基本没有效果。

ecDNA是DNA的环状单元，包含功能基因并具有高度转录活性。ecDNA存在于许多实体瘤癌症中，但通常不存在于健康细胞中。Boundless正在利用对ecDNA生物学的独特理解，旨在为美国每年新诊断出的多达40万例先前难以治愈的肿瘤基因扩增的癌症患者提供潜在的变革性疗法。

带着这个目标，Boundless创始人起草了一份商业计划并筹集了资金。Hornby于2019年加入，当时该公司以4600多万美元的初始融资走出隐身模式。早期的财务支持来自Arch Venture Partners、City Hill Ventures等。Boundless在2021年和2023年的后续几轮融资中增加了更多投资者，融资总额超2.4亿美元。

Boundless开发了Spyglass™平台，将专有的ecDNA模型系统与定制的分析工具结合在一起，以便查询ecDNA癌症生物学，来发现在ecDNA驱动的癌症中具有合成致命性的新癌症靶标。Boundless正在利用这些见解来开发针对ecDNA在癌症中起作用的基础细胞机制的创新精密药物。

四、Carmot Therapeutics

CEO: Heather Turner
创办时间: 2008年
总部: 美国加州
临床专攻: 糖尿病/肥胖症

Carmot希望通过推进GLP-1管线，为代谢性疾病患者带来变革性疗法。

Carmot是一家由女性主导的生物技术公司，正在努力解决全球最普遍的问题之一——肥胖，以及与其他代谢性疾病有关的合并症。

该公司拥有3个临床GLP-1候选药物（CT-388、CT-868、CT-996）以及一个临床前和一个发现阶段项目。药物的顺利研发离不开具有壁垒性的技术平台，Carmot建立了一种基于化学型进化的强大发现方法——Chemotype Evolution。相比于其他药物发现平台，它可以快速有效地解锁传统小分子发现技术难以进入的新颖、多样的化学空间。公司正在利用该平台来识别新的肠促胰岛素受体信号靶点，广泛开发能够改善血糖控制，并使患者体重显著减轻的治疗方法。

今年6月，Carmot在第83届美国糖尿病协会科学会议(ADA)上公布了其GLP-1/GIP受体双重调节剂CT-388用于治疗超重和肥胖成人的I/II期临床试验的积极数据。CT-388耐受性良好，用药后患者的体重在4周内减轻了8.4%（7.7kg），同时腰围和臀围缩小，胰岛素敏感性标志物（HOMA-IR）得到改善。

今年5月公司在E轮融资中筹集了1.5亿美元，也展现了投资者对 Carmot平台和管线的信任。

五、Cerevance

CEO: Craig Thompson
创办时间: 2016年
总部: 美国波士顿
临床专攻: 阿尔茨海默氏症和帕金森氏症等神经退行性疾病

Cerevance收集了数千份捐赠的人脑组织样本，正在开发一个庞大的含有表观遗传学的数据库，以确定中枢神经系统疾病的最佳靶标。

还有什么比探索长期阻碍药物开发商的一组疾病并与其他公司竞争更大胆的呢？这就是Cerevance正在做的事情。该公司7年前由武田和Lightstone Ventures合资成立。基于NETSseq平台（研究捐赠的去世后人脑组织细胞核，以评估可用于治疗疾病的靶标），Cerevance已经生成了100 TB的数据，并利用人工智能和机器学习，将可能的靶标交给化学部门来构建分子。通过这些药物发现工作，帕金森病、阿尔茨海默病、精神分裂症和肌萎缩侧索硬化的4种临床候选药物已经出现，而且还会有更多候选药物出现。

帕金森病的治疗方法包括有近70年历史的药物左旋多巴，它在大脑中转化为多巴胺。Cerevance希望能提供一些新的东西。公司的领先产品CVN424已经在一项 II期试验中作为左旋多巴的附加疗法进行了测试，Cerevance能够将停药时间（即患者在服药到出现症状的时间）延长1.8小时。

Cervance的产品避开了多巴胺通路，而是针对一种名为 GPR6 的基因，这避免了左旋多巴的常见副作用，例如幻觉和高血压。CVN424的不良事件发生率为4%，包括呕吐和恶心。Cervance正在一项II期试验中在之前未接受过左旋多巴治疗的患者中测试该疗法。

六、Comanche Biopharma

CEO: Scott Johnson
创办时间: 2020年
总部: 美国马萨诸塞州
临床专攻: 先兆子痫

Comanche正致力于开发用于影响数百万人妊娠并发症的RNA疗法。

先兆子痫是全球孕产妇死亡的主要原因之一，它是一种严重的妊娠期高血压疾病，主要病因是胎盘过量产生的可溶性fms样酪氨酸激酶-1（sFLT1）蛋白进入了孕妇的血液。目前医学领域尚无针对此病的确切治疗方法。由于涉及到孕妇的临床试验的复杂性，孕产妇健康疗法的创新研究相对较少。Comanche Biopharma正在利用siRNA技术来解决这个问题。这项工作不仅具有重大的医学意义，而且对于改善全球孕产妇的生存状况具有深远影响。

今年3月底，Comanche Biopharma宣布FDA已经批准了其治疗先兆子痫的新型siRNA疗法CBP-4888管线的研究性新药（IND）申请。CBP-4888是一种皮下递送的siRNA疗法，可减少胎盘中sFLT1的产生。8月23日，公司宣布该疗法用于治疗先兆子痫获FDA快速通道资格。

七、Epic Bio

CEO: Amber Salzman
创办时间: 2018年
总部: 美国加利福尼亚州
临床专攻: 面肩肱型肌营养不良症、杂合体家族性高胆固醇血症、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、视网膜色素变性4和视网膜色素变性11

Epic Bio缩小了CRISPR工程蛋白的尺寸，以扩大其治疗潜力，已经引起了投资者和大型制药公司的兴趣。

Epic由CRISPR先驱亓磊博士（师从诺奖得主Jennifer Doudna教授）创建，使命是开发一类作用于表观基因组的新型基因药物。表观基因组是一种用于控制基因表达的天然系统，以染色质上化学标签的形式存在于每个人类细胞中。表观基因组决定了哪些基因在什么水平上被表达。与遗传密码本身不同，表观遗传标记从一个组织到另一个组织，从这一时刻到下一个时刻是动态的。因此，控制表观遗传学为改变细胞活性提供了巨大的治疗前景，而无需对其DNA进行永久性编辑。

公司开发的基因表达调节系统（GEMS）平台能够精准调节基因的表达水平。GEMS包括已知最大的新型调节子文库，以及先进功能性基因组学和计算基因组学能力，可以迅速设计具有高度靶点基因特异性的guide RNA。

此外，Epic还获得了斯坦福大学的独家许可，推出了供人类使用的袖珍DNA结合蛋白CasMINI。许多Cas融合蛋白超过了腺相关病毒（AAV）载体的最大有效载荷。CasMINI是迄今为止最小的Cas蛋白，尺寸不到Cas9和Cas12a的一半， 能够在体内通过单个AAV载体将Epic候选治疗药物递送至广泛的靶器官。

公司领先产品——治疗面肩肱型肌营养不良症的EPI-321将于今年提交IND，并希望在2024年年初进入临床。

八、FogPharma

CEO: Mathai Mammen
创办时间: 2015年
总部: 美国马萨诸塞州
临床专攻: 晚期实体瘤

FogPharma通过靶向新的细胞内靶点，为难以攻克的实体瘤开发多肽疗法。

该公司由哈佛大学著名科学家、企业家兼投资人Gregory Verdine博士联合创立，目前正在开发被称为Helicon™多肽的α螺旋肽药物，这是一种新的药物类型，结合了抗体的靶向特异性和结合力度，以及小分子的口服能力、广泛组织分布和靶向细胞内靶点的特征。

Helicon™多肽药物开发平台源自Verdine的实验室成果，该平台通过碳氢交联技术，极大提高了α螺旋肽的结构和代谢稳定性。Helicon™平台还整合了定向进化、螺旋超稳定化学、人工智能、基于结构的药物发现等技术，能够迅速针对此前无法成药的靶点开发出多肽候选药物。

FogPharma领先候选药物FOG-001是一种靶向β-catenin/T细胞因子（TCF）通路的first-in-class抑制剂，能精准、选择性地破坏β联蛋白与转录因子TCF之间的交互作用，以消除Wnt通路突变中被认为可驱动癌变的信号传递。临床前研究证实，该药物能通过β联蛋白依赖方式来抑制肿瘤的生长，并实现肿瘤缩小。今年6月，FOG-001针对晚期实体瘤患者的Ⅰ/Ⅱ 期临床已完成首位受试者给药。

此外，FogPharma正在推进其他first-in-class项目，靶向经过生物学验证的癌症靶点（如TEAD、NRAS、Pan-KRAS、ERG和Cyclin E1），包括以前被认为不可成药的靶点。去年11月公司完成了1.78亿美元D轮融资，以支持推进这些工作。

九、HiFiBiO Therapeutics（高诚生物）

CEO: Liang Schweizer
创办时间: 2013年
总部: 美国马萨诸塞
临床专攻: 将新型微流体系统与机器学习融合，快速发现基于抗体的癌症和自身免疫性疾病疗法

尽管抗体用途广泛，但设计抗体却绝非易事。HiFiBiO Therapeutics 相信其平台可以改变这一切。该公司的DIS平台将尖端的单细胞平台与基于AI的数据分析相结合， 能 更有效、更快速地识别和开发抗体。

自2018年5月完成3750万美元的B轮融资以来，HiFiBiO已宣布完成了多个重要的里程碑进展，主要包括：1）与武田（Takeda）签订多靶点抗体药物发现的协议；2）与Kite开展研究合作，开发支持TCR-T创新疗法的单细胞技术平台，以用于实体瘤的治疗；3）收购法国创新药公司H-Immune；4）成立了针对新型MSDC通路开发创新药物的合资企业Victa Biotherapeutics；5）在核心期刊Nature Genetics发表文章，展示如何利用单细胞高通量筛选和测序技术，发现创新生物标志物以对抗癌症等。

公司用于治疗实体瘤的几款领先疗法HFB301001 (anti-OX40单抗) 、HFB200603 (anti-BTLA单抗) 、HFB200301 (anti-TNFR2单抗) 都处于I期临床阶段，其中HFB200301于今年7月在华申报临床。

十、Orca Bio

CEO: Ivan Dimov
创办时间: 2016年
总部: 美国加利福尼亚州
临床专攻: 急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、骨髓增生异常综合征

以“前所未有的精确度”，Orca Bio旨在重新定义传统的干细胞移植，目标是开发消除移植严重不良反应的疗法。Dimov解释说：“我们要做的就是鉴定出功效最大化，副作用最小化的精确细胞。”

对于许多血液癌症患者来说，从捐献者身上移植造血干细胞是治愈的唯一希望。然而，传统的移植手术往往与癌症复发和移植物抗宿主病（GvHD）等并发症相关。

Orca Bio领先产品Orca-T是一种精确控制的造血干细胞和T细胞配方，旨在改善这些患者的预后。Orca-T正处于临床III期阶段。该疗法已获得FDA再生医学高级疗法（RMAT）称号以及孤儿药指定（ODD），用于增强有资格进行造血干细胞移植的患者的细胞移植。

Dimov 表示，预计明年某个时候将公布正在进行的III期试验结果，Orca 计划利用研究结果迅速向 FDA 提交批准申请，然后推出该候选药物。

十一、Palleon Pharmaceuticals

CEO: Jim Broderick
创办时间: 2015年
总部: 美国马萨诸塞州
临床专攻: 靶向细胞表面聚糖以调节免疫反应来治疗癌症与炎症

2022 年诺贝尔化学奖授予Carolyn R. Bertozzi博士，这让她共同创立的多家生物技术公司成为人们关注的焦点。其中之一便是Palleon Pharmaceuticals。

Palleon专注于开发糖免疫药物以治疗癌症和炎症疾病。其全球首创的EAGLE药物利用唾液酸酶实现抗癌疗效。研究表明，细胞表面唾液酸聚糖（sialoglycan，一种糖免疫检查点）与其受体Siglec结合具有类似PD-L1与PD-1结合的抑制作用。Palleon 自主开发的EAGLE 平台通过酶促反应去除肿瘤和免疫细胞表面的唾液酸，解除其诱导的免疫抑制作用，从而增强抗肿瘤免疫能力。

2017年，Palleon完成了4760万美元的A轮融资，制药巨头辉瑞、福泰、武田、艾伯维均参与了此轮融资。

Palleon主力产品E-602已在临床研究中显示出对恶性肿瘤的广泛治疗潜力。E-602 是肿瘤和免疫细胞上的免疫抑制性唾液聚糖的同类第一酶降解剂，目前处于临床 I/II期研究阶段(NCT05259696)。

十二、Proxygen

CEO: Bernd Boidol
创办时间: 2020年
总部: 奥地利维也纳
临床专攻: 分子胶降解剂

Proxygen正在开发靶向以前被认为“不可成药”蛋白质的分子胶降解剂。

目前已获批的分子胶类药物（如BMS的Revlimid和Pomalyst）都是“偶然”发现。而通过精简和充分整合尖端基因组学、蛋白质组学和生化技术，Proxygen开发了一种高度通用的分子胶降解剂发现引擎，有望改变分子胶类药物的发现过程，促进分子胶的发展。这种不依赖蛋白酶的筛选方法可以针对难以靶向或不可成药的靶标，进行大规模特异性地鉴定分子胶降解剂。在药物发现和化学优化过程中产生的大量的技术诀窍和数据资源不断地帮助Proxygen加深对这种新型药物模式的理解，促进在分子胶降解剂领域发挥开创性作用。

今年4月，Proxygen宣布与默沙东（MSD）签订高达25.5亿美元的多年研究合作和许可协议，共同确定和开发针对多种治疗靶点的分子胶降解剂。此前，Proxygen 还与勃林格殷格翰达成合作，开发靶向致癌蛋白的分子胶降解剂；与德国默克（Merck KGaA）签订一项高达4.95亿欧元（5.21亿美元）的战略性合作与许可协议，双方将共同开发分子胶并将产品推入临床。

十三、RayzeBio

CEO: Ken Song
创办时间: 2020年
总部: 美国加利福尼亚州
临床专攻: 癌症放射疗法

几十年来，人们一直利用放疗来对抗癌细胞。但 RayzeBio 正在证明它仍然具有大量尚未开发的潜力，而且，借助正确的分子工具，它可能成为实体瘤的主要治疗选择。

RayzeBio致力于通过利用靶向放射性同位素的力量来改善癌症患者的预后。公司专注于临床验证的实体肿瘤靶点，正在开发新型药物偶联物，用于递送强效治疗性放射性同位素，如发射α粒子锕-225（225Ac）。

领先候选药物RYZ101是一种试验性靶向放射性治疗药物，旨在将高效放射性同位素锕-225递送至表达向生长抑素受体2型（SSTR2） 的肿瘤。今年5月底RayzeBio宣布，RYZ101的III期试验已完成首例患者给药，该试验用于治疗在镥-177标记的生长抑素类似物治疗后发生进展的SSTR+胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NETs)患者。

自 2020 年成立以来，RayzeBio 的工作引起了投资者的强烈兴趣。在 2020 年 10 月以4500 万美元的 A 轮融资首次亮相后，不到两个月，该公司的 B 轮融资又筹集了1.05 亿美元。在 2021 年 6 月的一轮融资中又收获了1.08 亿美元，最终 在去年的 D 轮融资中筹集了1.6 亿美元。

十四、SparingVision

CEO: Stephane Boissel
成立时间: 2016年
总部: 巴黎
临床专攻: 治疗眼部疾病的基因组医学药物

SparingVision是一家致力于开发针对眼部疾病挽救视力的基因组药物疗法公司。公司正在超越单基因校正疗法，以尽快为受遗传性视网膜疾病（IRD）影响的患者提供新的治疗方法，无论疾病的遗传原因如何。

公司的领先候选药物SPVN06是一种突破性的基因治疗方法，旨在阻止或减缓受遗传性视网膜疾病（IRD）和干性年龄相关性黄斑变性（AMD）影响的患者的疾病进展，其最初专注于研究治疗中期色素性视网膜炎（RP）。

SPVN06通过单一视网膜下注射，递送表达RdCVF与RdCVFL神经营养因子至视网膜色素上皮层。这两种神经营养因子由在正常情况下的感光细胞所制造，为NXNL1基因两种不同的异形体。SPVN06预计能够提供长效的神经保护作用，以避免中重度视网膜色素变性患者的疾病进展。SPVN06的首次人体临床试验于2022年进行，并在2023年获得首项安全性数据，以及于2025年获得初步概念验证数据。目前该疗法处于I/II期临床阶段。

十五、Ventus Therapeutics

CEO: Marcelo Bigal
创办时间: 2019年
总部: 美国马萨诸塞州
临床专攻: 利用结构生物学和计算化学开发免疫学、炎症和神经学小分子候选药物

Ventus专注于研究先天免疫系统的炎性小体（参与炎症反应的蛋白质）和核酸传感通路（该通路可检测外来DNA并触发免疫反应），旨在找出蛋白质上隐藏的“口袋”，来开发治疗炎症性疾病的新方法。

炎性小体和核酸传感通路由许多蛋白质组成，例如参与DNA和RNA传感的NOD样受体、gasdermin蛋白和多种酶。由于缺乏对这些分子结构的认识以及存在其它障碍，药物开发受到了很大的限制。Ventus开发的结构免疫学平台ReSOLVE™结合了结构生物学和蛋白科学专业知识，与其专有的计算化学能力，能对蛋白质的所有构象进行建模，识别之前未知或知之甚少的蛋白表面结合口袋（binding pocket），并发现能够以最佳亲和力结合的小分子结构。平台使用的Hydrocophore™技术 能快速虚拟筛选数十亿种化合物的库，以识别有效且结构独特的化学物质，通常比传统方法具有更高的成功概率。

Ventus最领先的项目VENT-02 是一种脑渗透的NLRP3 抑制剂，于8月22日启动I期临床试验。VENT-02在治疗多种神经系统疾病（包括帕金森病、阿尔茨海默病和难治性癫痫）方面具有best-in-class潜力。此外，Ventus 还正在迅速将其 first-in-class的 cGAS 抑制剂 VENT-03 推向临床，用于治疗狼疮、系统性硬化症和其他炎症性疾病。

参考资料：

1# Introducing Fierce Biotech's 2023 Fierce 15（来源：Fierce Biotech）
2# 以毒抗菌！噬菌体疗法公司完成4075万美元B轮融资，有望突破抗生素耐药困境（来源：医药魔方Pro）
3# CRISPR先驱亓磊创办！新锐公司A轮融资5500万美元，利用最小Cas蛋白进行表观遗传编辑（来源：医药魔方Pro）
4# 1.78亿美元助力！靶向多个不可成药靶点，新锐开发“first-in-class”多肽疗法（来源：医药魔方Pro）
5# 开发“定制”免疫细胞疗法！Orca Bio 公司D轮融资1.92亿美元（来源：医药魔方Pro）
6# 癌症免疫疗法新靶点——糖免疫检查点 | Nature子刊（来源：医药魔方Pro）