神经元是我们学习、处理信息的基础，但在中枢神经系统中，除了神经元，还有多种其他类型的细胞发挥着支持、保护等重要作用。

小胶质细胞就是一种位于中枢神经系统的巨噬细胞。这些细胞是中枢神经系统抵御伤害、感染及其他威胁的第一道防线，也在维持神经元稳态、清除废物、重塑突触等方面发挥着非常重要的作用。在胚胎和新生儿阶段，小胶质细胞对于神经元连接的形成至关重要，而这些阶段的潜在突变与自闭症谱系障碍、双相情感障碍等神经发育病症相关。

对于小胶质细胞，一个尚未被完全理解的问题是：它们如何根据特定蛋白的表达，划分为具有不同功能的亚型？

在一项发表于《自然-神经科学》的研究中，由瑞典卡罗林斯卡大学和西班牙塞维利亚大学领导的研究团队就确认并描述了一种全新的小胶质细胞亚型——表达精氨酸酶-1 (Arginasa-1)的小胶质细胞子集（称为ARG1+小胶质细胞）。这类细胞有助于建立神经元胆碱能系统，进而在早期发育过程中参与多项重要的大脑功能。

研究团队基于对小鼠的全脑成像结果发现，ARG1+小胶质细胞主要存在于发育中大脑的基底前脑和腹侧纹状体区域。这两个脑区存在大量胆碱能神经元体。基因组测序分析显示，与不表达ARG1的小胶质细胞相比，ARG1+小胶质细胞表现出了独特的基因表达谱。

一旦特异性敲低小胶质细胞的Arg1基因，会导致胆碱能神经支配的缺陷，此外在胆碱能神经元投射到的海马体中，树突棘的成熟过程也受损。最终的结果是，小鼠（尤其是雌性小鼠）表现出长时程增强受损，并出现认知行为能力缺陷。因此，这类细胞与阿尔茨海默病等神经退行性疾病的潜在关联，成为后续研究的重点课题。

▲ARG1+小胶质细胞主要分布于基底前脑和腹侧纹状体区域（图片来源：参考资料[1]）

小胶质细胞功能出错可能是主要神经发育疾病乃至主要神经退行性疾病的发病诱因，比如阿尔茨海默病或帕金森病。领导这项研究的塞维利亚大学José Luis Venero教授表示：“阿尔茨海默病对此有强烈影响。事实上，大部分新发现的阿尔茨海默病风险基因都与小胶质细胞密切相关。”

目前，ARG1+小胶质细胞是否与阿尔茨海默病直接相关还有待观察。例如，女性阿尔茨海默病发病率更高的现象是否与ARG1相关，仍需更多研究确认。

可以确认的是，这项研究增进了我们对大脑发育及小胶质细胞多样性对发育过程贡献的理解，并且为神经发育障碍或神经退行性障碍提供新的线索。这些发现将帮助我们更好地理解疾病的发生、寻找防治策略。

参考资料：
[1] Stratoulias, V., Ruiz, R., Kanatani, S. et al. ARG1-expressing microglia show a distinct molecular signature and modulate postnatal development and function of the mouse brain. Nat Neurosci 26, 1008–1020 (2023). https://doi.org/10.1038/s41593-023-01326-3
[2] Research led by the US and IBiS identifies a new cell type that is key in the development of memory and learning. Retrieved September 1, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1000075