近日，一家2021年成立的生物制药初创公司Aarvik Therapeutics的团队在mAbs期刊上投稿了一篇题为Exploration of the antibody-drug conjugate clinical landscape的文章，详细阐述了ADC药物的前景和未来发展，并对现阶段ADC的现状提出了总结。

该文章指出迄今为止，共有超过260种ADC进行了临床试验，其中11款ADC药物成功获得FDA批准，约有164款正在临床试验中但尚未批准，还有92个经过临床试验后停止开发的ADC药物。

而对于那些半途而废的ADC们，尽管它们历经失败，从其临床停止的原因而引以为鉴，可能对于ADC赛道具有更深刻的意义，能够为ADC的发展排除错误选项，本文将详细阐述这些ADC的特征。

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中止ADC的特征

总体而言，所有中止的ADC可归因于以下三个原因中的一个或多个:

①由于不可耐受的毒性而导致的治疗益处不足。
②由于功效不足而导致的治疗益处不优于当前的治疗标准。
③商务/商业考虑。

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不可耐受毒性的原因

其中，大约29%的经临床测试的ADC将不可耐受的毒性列为项目终止的原因。这些不可耐受的毒性的原因可能有：

①靶向非肿瘤细胞的毒性问题；
②外源性抗原表达太高，使得生物暴露度高，没有足够的抗体结合，因此必须使用非常高效力的有效载荷而导致的毒性；
③导致有效载荷在非肿瘤区域释放的不稳定Linker；
④可能是由于ADC胞饮作用而导致的非靶向毒性；
⑤有效载荷代谢转化为毒性更大的代谢物。

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不可耐受事件的案例

从实际上发生的案例来看，例如：

1、靶向CD44v6的ADC药物Bivatuzumab mertansine，这款药物由靶向CD44抗人CD44v6抗体与DM1 Payload组成，停止临床的原因在于CD44v6表达于人体皮肤表面角质层，靶向非肿瘤细胞的脱靶毒性导致患者出现了严重至危及生命的皮肤脱落副作用。

2、靶向CD138的ADC Indatuximab ravtansine，CD138在上皮细胞中表达，而皮肤和胃肠道的上皮细胞被靶向后，可以作为可溶性成分流入血浆，产生了强烈毒性。

3、靶向EphA2的ADC MEDI-547则可能因为EphA2是一种血管生成相关的受体，而这种受体被靶向后，不仅仅出现了出血和凝血的副作用，还有皮肤、神经等方面的严重副作用。

4、辉瑞靶向TROP2的ADC PF-06664178（RN927C），与吉利德已上市的TROP2 ADC Trodelvy不同的是，PF-06664178采用的是auristatin衍生物作为Payload，与吉利德选择的较低效力的拓扑异构酶I抑制剂相比毒性更强，在剂量爬坡过程中，低剂量组（每3周4.8 mg/kg剂量）治疗的患者中就出现了皮疹，粘膜炎和中性粒细胞减少症等不良事件，而在这一低剂量对患者几乎没有疗效，使得临床治疗窗口较小，因此而暂停临床。

值得一提的是，另外一种同样采用auristatin衍生物的Nectin-4 ADC Padcev虽然成功上市，但也存在皮肤毒性，因此被FDA黑框警告了。

5、罗氏/基因泰克开发过一款FcRH5-ADC药物DFRF4539A，然而，经过临床研究表明，尽管在患者中实现了目标药物暴露，但该患者群体的缓解率普遍较低，DFRF4539A展现出低活性。关于FcRH5-ADC的开发随即被停止。

其失败原因后续分析认为有三点：

其一，患者群体中ADC所需的阈值是未知的。这使得DFRF4539A可能无法杀伤表达内源性水平FcRH5的多发性骨髓瘤细胞。

其二，由于多发性骨髓瘤患者血液中可溶性FcRH5水平升高。FcRH5的这种脱落形式可能导致DFRF4539A与MM细胞膜结合FcRH5的结合减少。

其三，研究中没有直接评估多发性骨髓瘤细胞对DFRF4539A的内化程度。因此，即使做到了将足够的MMAE递送到多发性骨髓瘤细胞的细胞表面，但细胞内MMAE浓度不足以杀死这些细胞。

6、与罗氏已上市的CD79b ADC Polatuzumab Vedotin相比，它的“兄弟”管线iladatuzumab vedotin显然没有Polatuzumab Vedotin的好运。虽然Payload和Linker全一样，采用了半胱氨酸工程抗体的iladatuzumab vedotin反而终止了临床。原因主要是眼部毒性问题，而疗效相比自己的“兄弟”Polatuzumab Vedotin也没有改善。

7、作为选择了首款上市的ADC同靶点（CD33）的几位竞争管线，AVE9633，IMGN779，SGN-CD33A等都因为各种原因招致失败，AVE9633在低于毒性剂量没有临床活性，SGN-CD33A与甲基化药物联用后出现了致命的感染，IMGN779虽说似乎没有披露原因，也可能是IMGN这家公司本身为了推动FRα ADC上市的商业考虑而将其“断臂”，但其在剂量方案提升后就戛然而止，也可能和低于毒性剂量没有临床疗效相关。

8、放在近期，Mersana Therapeutics的NaPi2b ADC Upifitamab rilsodotin的5人死亡的案例虽然具体原因不明，可能和Payload过大有关， Upifitamab rilsodotin的DAR值（抗体药物偶联比值）有10。

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从Payload看出的现象

从Payload的角度来看，在所有的这些被停止的临床管线中，微管抑制剂（如auristatin衍生物）占据总数的63%（58项），其次是用于DNA合成抑制剂的Payload。拓扑异构酶I抑制剂、靶向小分子和未披露的有效载荷加起来占10%。

左图为中止ADC的Payload 右图为ADC总Payload

如果以失败率来看，临床最多的微管抑制剂和其次的DNA合成抑制剂临床暂停也 最多似乎不足为奇，不过DNA合成抑制剂的失败率似乎有点高。与之形成对比的则是拓扑异构酶I抑制剂的失败率似乎很低，而且著名的HER2-ADC DS-8201（Enhertu）和吉利德的TROP2 ADC Trodelvy都选择了拓扑异构酶I抑制剂，而这两款药物都是或即将成为重磅炸弹。

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疗效不足的ADC们

除了不可耐受的毒性，功效不足也是ADC停用的一个原因。导致疗效不足的因素包括:

①低肿瘤靶抗原密度和/或被停用ADC的内化特性差。
②有效载荷效能不足。
③异源DAR ADC产品导致有效载荷剂量达不到最佳剂量。
④肿瘤外有效载荷释放和/或肿瘤内药物释放不完全。
⑤由于PK特性差，ADC清除迅速。
⑥未能证明疗效优于标准治疗。
⑦肿瘤内药物外排转运蛋白升高介导的多药耐药性。

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疗效不足ADC的典型案例

在有数据可查的停用ADC候选药物中，功效不足可能是约47%病例的促成因素。这些被证明疗效不足以保证进一步临床试验的候选药物包括但不限于DPEP3-ADC（Tamrintamab pamozirine（SC-003）患者应答率仅有4%），之前提过的辉瑞PF-06664178，诺华靶向CDH3的ADC PCA-062（47例患者只有一例部分缓解）这些药物失败的原因主要还是异源肿瘤表达和/或肿瘤抗原密度不足以诱导有效的ADC内化。

另外Payload的效力不足也可能是疗效不足的原因。靶向HER2的ADC NJH395和SBT6050临床终止似乎是因为都选择了TLR7和TLR8激动剂这俩TLR激动剂，而导致Payload低效。

百奥泰的BAT8001，BAT8003似乎都是因为美登素药物衍生物（微管抑制剂）Payload的效力不足而接连放弃，百奥泰随即去开发了采用Payload是拓扑异构酶I抑制剂的BAT8010。

Linker不良也可能是效力不足的原因之一：

罗氏的MUC16 ADC sofituzumab vedotin（DMUC5754A）在复发性卵巢癌患者中进行了临床，然而其患者ORR只有17%（一例完全缓解，四例部分缓解），采用的Linker是非特异性半胱氨酸，与其相比，同样是罗氏的同一靶点管线DMUC4064A在采用了Thiomab定点偶联（特异性半胱氨酸）ORR率则达到了45%。因此sofituzumab vedotin遭到了淘汰。

CMB-401（MUC1）是ADC因疗效不足而中止的另一个例子，其部分原因可能是不良的接头选择导致肿瘤外有效载荷释放。有人认为，这种刺孢霉素ADC未能引起单次部分缓解是由于使用了不稳定的酰胺接头。

而MEDI4267则是因为药代动力学差，同比于罗氏已上市的首款HER2 ADC TDM-1，这种靶向HER2的tubulysin Payload ADC在最大耐受剂量下的半衰期很短，清除率很高，这使得其毒性不可耐受。

而除此之外，还有七款ADC的临床被证明是不如标准治疗组，七款分别为：rovalpituzumab tesirine（DLL3-ADC），depatuxizumab mafodotin（EGFR VIII-ADC）、AMG 595（EGFRvIII-ADC），AGS16F（ENPP3），glembatumumab vedotin（gpNMB-ADC），ifastuzumab vedotin（NaPi-2b ADC）。

— 总结 —

这些ADC的临床中止就像很多发表的各学科的阴性论文那样，虽然几乎90%是阴性结果，但仍然具有一定意义，应当鼓励阴性结果的发布，可以为研究排除一定的错误选项，将治疗导向正轨，以此惠及更多的患者。

而从细节来看，标靶以及抗体，Linker，Payload的选择，有效载荷共轭的改进都是ADC发展的必不可缺的因素，而一步步更新迭代，相信能够获得更能够造福患者群体的ADC。

参考文献：
doi.org/10.1080/19420862.2023.2229101