阿可替尼；BTK；研究进展

8月17日，阿斯利康「Acalabrutinib Maleate片」的5.1类进口申请获CDE受理。Acalabrutinib（阿卡替尼/阿可替尼，商品名Calquence）是新一代布鲁顿酪氨酸蛋白激酶（BTK）抑制剂，通过共价结合BTK发挥作用。

阿可替尼最初由Acerta Pharma研发，2016年阿斯利康通过收购Acerta Pharma将其纳入囊中。2017年10月，阿可替尼胶囊剂被FDA加速批准用于治疗既往已接受至少一种疗法的复发性或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者，2019年11月又被FDA批准用于治疗新确诊的慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。

此外，阿斯利康还于2022年8月在美国推出阿可替尼片剂，用于已获批的所有适应症，包括MCL、CLL和SLL。自上市后，Calquence销售额逐年攀升，2020年销售额高达20.57亿美元。

在国内，阿可替尼胶囊于2023年3月被NMPA批准用于治疗既往至少接受过一种治疗的成人MCL，商品名为康可期。而且，阿可替尼胶囊单药治疗复发性或难治性CLL的新适应症上市申请已于2022年12月获CDE受理。

关于BTK及其抑制剂竞争格局

布鲁顿酪氨酸蛋白激酶（BTK）是胞质内非受体型酪氨酸激酶TEC家族中的一员，仅表达于分化阶段的B细胞，但在T细胞或正常浆细胞中不表达。

BTK是BCR（B细胞表面抗原受体）信号通路的关键激酶，在B细胞生长发育、增殖分化过程中起重要作用。而BCR信号通路是B细胞发育的关键，与多种B细胞相关肿瘤和实体肿瘤的发生发展密切相关，其异常可能诱发癌症或自体免疫疾病。

因此，BTK抑制剂被认为是血液肿瘤和自身免疫性疾病治疗的潜力靶点。目前，全球已批准6款BTK抑制剂，详见下表。已获批的BTK抑制剂主要被批准用于治疗血液肿瘤，仅伊布替尼被批准用于治疗慢性移植物抗宿主病（cGVHD）。

全球已获批的BTK抑制剂

Imbruvica（伊布替尼）

市场表现上，Imbruvica（伊布替尼）凭借先发优势和获批适应症最多，销售额最高，于2021年达到销售额峰值（97.77亿美元），不过2022年Imbruvica销售额开始下滑，这种局面的出现与竞品的出现有很大关系。更为致命的是，伊布替尼专利将于2026到期，目前国内先声药业已于2022年10月取得伊布替尼胶囊仿制药生产批件，中美华东、海正药业、正大天晴等企业也在布局伊布替尼仿制药市场。

阿可替尼（Calquence）

阿可替尼（Calquence）是全球获批的第二款BTK抑制剂，市场表现也不错，目前已进入20亿美元行列。此外，阿可替尼还正被开发用于多种B细胞血液癌症，如弥漫性大B细胞淋巴瘤、WM、FL、多发性骨髓瘤和其他血液学恶性肿瘤，预计随着获批范围和适应症的扩大，其销售额还将持续增长。阿斯利康对Calquence的商业期望极高，预期其销售峰值可达50亿美元。

Jaypirca

礼来的Jaypirca是FDA批准的首款也是唯一一款非共价BTK抑制剂，既能抑制野生型也能抑制C481S突变型BTK，可在先前使用共价BTK抑制剂（伊布替尼、阿可替尼或泽布替尼）治疗的MCL患者中重建BTK抑制，并延长靶向BTK途径的益处，预计其2028年销额将达到9.1亿美元。

我国药企在BTK抑制剂领域的表现可圈可点，目前已有两款产品获批上市。

泽布替尼

百济神州的泽布替尼是首个获FDA批准的中国创新抗肿瘤药物，已在全球超过65个市场获批上市，适应症覆盖CLL/SLL、MCL、WM等。此外，两项与伊布替尼对比的大规模头对头研究数据显示，泽布替尼不仅在关键的ORR和PFS指标上相对竞品伊布替尼显示出优效性，并且在关键的安全性指标上也大幅优于伊布替尼。

泽布替尼的市场表现非常亮眼，据悉其2022年销售额高达38.29亿元人民币，其中美国市场销售额占了绝大部分，为26.44亿元。木秀于林风必摧之，2023年6月，艾伯维旗下Pharmacyclics公司在特拉华州地区法院提起诉讼，指控百济神州BTK抑制剂药物泽布替尼侵权了其US11672803专利。

奥布替尼

诺诚健华的奥布替尼是一款具有高度选择性新型BTK抑制剂，目前已在国内获批三项适应症（CLL/SLL、MCL、MZL），而且已于2022年11月在在新加坡获批治疗复发/难治性MCL。相较泽布替尼，奥布替尼市场表现黯然失色，2022年销售额仅有5.66亿元。

除了治疗血液肿瘤，奥布替尼还被开发用于治疗多发性硬化（MS）、系统性红斑狼疮等疾病。今年3月，诺诚健华在公布2022年业绩时透露，奥布替尼治疗MS全球2期临床试验的12周中期分析所有治疗组达到主要终点，奥布替尼显著降低了MS患者的疾病活动。与安慰剂相比，每天一次50mg剂量组、每天两次50mg剂量组和每天一次80mg三个剂量组的钆增强T1脑部累计新发病灶分别减少71.1%（P=0.0238）、80.8%（P=0.0032）和92.1%（P=0.0006），呈现Cmax相关剂量依赖性的改善趋势。

值得一提的是，2021年7月，诺诚健华与渤健就奥布替尼在MS领域的全球独家权利以及除中国（包括香港、澳门和台湾）以外区域内的某些自身免疫性疾病领域的独家权利达成合作和许可协议。但今年2月，两家企业分手。业内猜测渤健“退货”，或许与奥布替尼此前爆出的安全性事件，及BTK抑制剂日益激烈的市场竞争格局有关。

2022年12月，诺诚健华发布公告称美国FDA已对奥布替尼用于治疗MS实施部分临床搁置。而FDA此举是因为在奥布替治疗MS的2期研究及其他MS自身免疫性疾病的研究中，观察到有限数目的药物导致肝损伤的病例。不过所有病例在停用奥布替尼后，监测肝损伤的实验室数值升高均可逆转。

整体来看，奥布替尼的市场前景还充满很大的不确定性，即使在MS领域成功，但考虑到MS领域近年来已有款产品获批上市，不知奥布替尼在MS领域的差异化布局能给诺诚健华带来多大的收益。

BTK抑制剂愈发内卷
超50款后继者进入临床

根据药渡数据库调研，BTK赛道也相当内卷，在研管线数量破百，超50款进入临床试验阶段。

从研发阶段和企业来看，跨国药企在BTK抑制剂领域比较领先，6款进入3期临床的BTK抑制剂均被外企持有。而且，在研BTK抑制剂的适应症较已上市产品也有所不同，不再局限于血液肿瘤，开始涉及MS、重症肌无力等。其中罗氏Fenebrutinib治疗MS的2期临床研究FENopta于今年5月达到主要终点和次要终点。诺华Remibrutinib治疗慢性自发性荨麻疹两项3期临床研究也于近期均取得积极结果，达到所有主要终点和次要终点。

全球在研BTK抑制剂

资料来源：药渡数据库（不完全统计）

此外，在研BTK抑制剂药物类型也不再局限于小分子化药，目前已有企业研发出BTK靶向蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC），如Nurix Therapeutics的NX-2127、百济神州的BGB-16673、海思科的HSK29116。PROTAC技术利用杂合双功能小分子化合物将靶蛋白和细胞内E3泛素连接酶拉近，进而通过生物体内泛素-蛋白酶体蛋白降解途径特异性降解靶蛋白，可有效克服传统小分子抑制剂的耐药性问题。

我国药企也积极布局BTK靶点，但在研药物药物大多处于1期临床和2期临床。值得一提的是，我国药企在BTK抑制剂领域布局主要靠自主研发。2020年3月，烨辉医药与日本Carna Biosciences就新一代BTK抑制剂AS-1763（BN-102）达成合作，交易金额为2.05亿美元。

总结

自2013年首款BTK抑制剂伊布替尼获批上市，目前全球已有6款BTK抑制剂获批上市，其市场规模已于2020年突破100亿美元。未来BTK抑制剂市场规模还将继续扩张，据弗若斯特沙利文分析，2025年全球BTK抑制剂市场规模有望达到200亿美元。从当前在研管线数量和适应症来看，未来BTK抑制剂间势必将展开激烈竞争，后继者要想分一杯羹，除了要在适应症差异化布局上下功夫，价格战估计也难免。