CCS控制策略

2020年02月20日发布的EU GMP附录《Manufactureof Sterile Products（无菌药品生产）》征求意见稿，首次提出了CCS控制策略。

污染控制策略（CCS) - 来自于现行产品和工艺理解，为确保工艺性能和产品质量，所计划的一套对微生物、热源和微粒的控制。这些控制包括与原料药、辅料、药品的物料和组分、设施和设备操作条件、过程控制、成品质量标准相关的参数和属性，以及相关的监测和控制的方法及频次。

微生物和细菌内毒素，都属于外源性污染。而微粒，既属于外源性污染，又属于内源性污染。

外源性污染的定义：消除后，就不会再出现，只会由其他污染源带入。

内源性污染的定义：消除后，本身随着时间，不当使用等，还会再次出现的污染。

污染从何而来

既然污染控制策略是针对的微生物、热原和微粒，那么想要管好这些，就首先需要知道这些污染从何而来呢？

微生物从哪里来？

⬤ 人----最主要的污染源，大部分情况下，甚至是唯一的污染源。
⬤ 机----本身不会产生微生物，但是会成为微生物的滋生地。
⬤ 料----除了人员以外，最大的污染源。
⬤ 法----不科学的清洁消毒程序，有可能导致微生物污染的增加或扩散。
⬤ 环----污染源和维护无菌状态的重要环节。

所以，对于微生物的污染，关键在于控制和人有关的行为，物料的灭菌程序，以及无菌物料或产品暴露时的保护措施。

细菌内毒素从哪里来？

⬤ 人----人身上通常不会有细菌内毒素直接影响到产品，但是人身上的微生物如果到产品中，富集到一定程度，有可能会导致细菌内毒素的增加。
⬤ 机----本身不会产生细菌内毒素，但是如果成为微生物的滋生地，富集到一定程度，有可能会导致细菌内毒素的增加。
⬤ 料----最主要的污染源。
⬤ 法----不科学的程序，有可能导致无法去除细菌内毒素。
⬤ 环----环境中的微生物富集到一定程度，会间接影响到细菌内毒素。

所以对于细菌内毒素，控制物料中的细菌内毒素，最关键。这点主要依赖于，原辅料供应商的细菌内毒素控制和入厂检验，和产品直接接触的物料（例如：器具）的细菌内毒素控制。

粒子从哪里来？

⬤ 人----人穿着的衣服，口罩，未被完全包裹的皮肤、毛发。
⬤ 机----设备产生脱落。
⬤ 料----没有经过处理的物料（无菌原料药）、和产品直接接触的管道、垫圈等。
⬤ 法----不科学的程序，有可能导致无法去除粒子污染，还带入新的污染。
⬤ 环----环境本身不带来粒子污染，但是会导致粒子污染的扩散。

粒子的污染源更广泛，所以控制难度也最大。所以人机料法环的不当，都有可能带来粒子的污染。这几年，注射剂的抽检不合格中，可见异物不合格，占了相当大的比例，就是因为粒子污染比起微生物和内毒素，更难控制。

第一步，识别了污染来源，下一步我们就再好好研究下，如何控制的问题。