记忆力下降，空间感变差，学习新东西的速度变慢……上了年纪，这些信号常常提醒我们大脑正在老化，有时还是阿尔茨海默病等神经退行性疾病的症状。而在认知能力衰退的背后，大脑内部以及脑细胞里发生了哪些变化？怎样可以延缓甚至逆转这些分子变化？

日前，斯坦福大学医学院知名神经科学家Tony Wyss-Coray教授的研究团队在顶尖学术期刊《细胞》发表论文，根据小鼠研究得到了一个颇为令人意外的答案。他们发现，大脑老化时，最明显的基因表达变化发生在白质中。此外，他们还测试了两种备受关注的延寿方法——热量限制、输注年轻血液，如何影响与衰老相关的基因表达变化。

大脑根据颜色大致可以分为“灰质”和“白质”，灰质是神经元胞体集中的区域，被认为对大脑的高级功能至关重要，因此备受关注。相比之下，更为深层的大脑白质得到的关注没有那么多。白质主要由包裹着白色髓鞘的神经纤维组成，像海底光缆一样，负责在整个大脑传递神经信号。用Wyss-Coray教授的话说，在衰老研究领域，白质是常被忽视的区域。

在这项研究中，科学家们分析了年龄从3个月到27个月不等的近60只小鼠，将它们的大脑半球细分为15个区域，使用单细胞测序技术分析出了每个脑区的细胞基因表达。通过这种方法，研究人员确定了在这些脑区最为常见且表达量存在差异的十几个基因，并由此开发了一套衰老评分体系，用来评估各个脑区的基因活动如何随年龄增长而变化。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

结果发现，小鼠的大脑白质是最早出现基因表达变化的区域，在小鼠12~18个月大（相当于人类50岁左右）就显示出明显的基因表达变化。相比这下，白质区域的胶质细胞群体有更明显的老化加速现象，而灰质的神经元群体在基因表达的变化上更多显示出区域特异性。

尽管还不能确切地知道白质中的基因表达变化如何影响记忆和认知，不过研究人员推测，这可能与调节炎症和免疫反应的基因被开启有关，导致髓鞘的完整性受到破坏。这些推测有待后续实验的验证。

在先前的研究中，Wyss-Coray教授的团队曾开展过一组经典的实验，就是给老年小鼠输注年轻小鼠的血浆，发现有助于老化的大脑恢复活力。此次利用新的基因表达评估方法，研究团队再度验证了这种方法带来的效果，还与另一种常用的抗衰老策略——饮食干预进行了比较。

研究人员在小鼠迈入老年阶段时开始采取干预措施，持续4周，然后重点检查了随衰老发生基因表达变化的脑区。结果显示，热量限制导致了与昼夜节律相关的基因开启，而输注年轻血液开启了参与干细胞分化和神经元成熟的基因。

有趣的是，他们发现两种干预衰老的方法似乎作用于完全不同的大脑区域。研究作者认为，这表明要提高老年的认知能力，大脑中可能存在多个区域的多条通路。

研究团队还考察了与三种神经退行性疾病——阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化——相关的基因如何随年龄增长发生表达变化，这三种疾病通常影响特定的脑区。他们观察到，几种疾病相关基因的表达分布都在老年小鼠的大脑中发生了变化，然而并不限于该疾病通常影响的典型脑区。事实上，有大量神经退行性疾病患者并非家族性遗传，这些新发现或将为理解和干预散发性病例带来启发。

参考资料：
[1] Oliver Hahn et al., (2023) Atlas of the aging mouse brain reveals white matter as vulnerable foci. Cell Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.07.027
[2] Stanford Medicine-led research identifies gene ‘fingerprint’ for brain aging. Retrieved Aug. 18, 2023 from https://med.stanford.edu/news/all-news/2023/08/brain-aging-genes.html