五年后的全球制药TOP10格局将如何？EvaluatePharma预测，罗氏、默沙东、艾伯维将占据前三；榜单“常客“BMS、GSK将缺席；诺和诺德、礼来将“上位”。

辉瑞凭借新冠疫苗和口服药重回第一的短暂辉煌之后，全球制药TOP10榜单还将再次洗牌吗？

EvaluatePharma给出了肯定的答案。其在报告《World Preview 2023: Pharma’s Age of Uncertainty》中预测，罗氏将在2028年重新夺回No.1的宝座，而诺和诺德、礼来两家GLP-1“双姝”将替代BMS和GSK“上位”全球制药TOP10。

另一方面，EvaluatePharma给出了一个预测，随着Tirzepatide的持续放量，礼来将有80%左右的业绩来自于自研，而诺和诺德几乎所有的主要资产都来自于自研。这也透露了一个信号：MNC的扩张不一定越来越依赖外部，神经性疾病、代谢性疾病等领域的新药研发也正在侵蚀肿瘤给MNC带来的“幻梦”。

罗氏将重回第一？

罗氏之所以被认为能够在2028年摘得桂冠，很大一部分原因来自于其近几年获批上市的新药销售驱动。实际上，按照EvaluatePharma给出的预测，罗氏接下来几年的增长，对于无论是大部分跨国药企还是其他制药企业而言，都将是一个穿越产品专利断崖周期的范例。

2021年，罗氏的老“三驾马车”贝伐珠单抗、曲妥珠单抗与利妥昔单抗的年收入分别下滑38%、37%和28%，三款产品的销售额相比2020年减少45亿瑞士法郎，折合人民币超过300亿元。在老“三驾马车”失速的阴影下，罗氏在全球制药TOP10的名次骤然从第一降至第六。但很快，罗氏目前似乎已经整装待发，布局好驱动业绩增长的新“三驾马车”——实体瘤PD-L1泰圣奇、多发性硬化症 (MS) 治疗药物 Ocrevus以及眼病双抗Vabysmo，此外，罗氏在血液疾病治疗领域也覆盖单抗、双抗、ADC，几乎All in血液疾病。

从今年上半年业绩情况来看，Vabysmo、Ocrevus、Hemlibra、Evrysdi和Phesgo为罗氏销售额前五的药物，总计贡献了约75亿瑞士法郎（约85亿美元）的收入。其中眼科双抗Vabysmo虽然在2022年初才获批，但在今年上半年就卖出了超过10亿美元，成为一款新晋的重磅炸弹。FDA还于今年5月受理其用于治疗视网膜静脉阻塞（RVO）的新适应证上市申请。


来源：罗氏2023H1财报

没有一款“药王”做支撑的罗氏，为什么能脱颖而出？这一逻辑其实不难理解，罗氏的研发策略主打一个“人无我有，人有我全”，而其制胜策略看上去也是如此，靠组合拳“打败”别人的“大单品”。

例如在血液疾病领域，从全球首个CD20抗体利妥昔单抗用于治疗淋巴瘤，之后罗氏又拓展出针对弥漫大b细胞淋巴瘤的ADC药物维泊妥珠单抗和CD20/CD3的双特异性单克隆抗体Glofitamab，针对惰性淋巴瘤中常见的滤泡性淋巴瘤CD20单抗奥妥珠单抗和CD20/CD3双抗Mosunetuzumab，以及针对多发性骨髓瘤的FcRH5/CD3双抗Cevostamab，拥有静脉注射和皮下注射两个剂型GPRC5D/CD3双抗Forimtaming，外加上述针对血友病的Hemlibra和针对阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）的C5补体抑制剂可伐利单抗。罗氏不仅“All in”淋巴瘤治疗、骨髓瘤治疗，还有血友病、PNH等临床需求较强血液疾病。

而针对已经上市销售的利妥昔单抗、帕妥珠单抗、托珠单抗、PD-L1和曲妥珠单抗等药物，罗氏又继续开发皮下制剂，在患者依从性上更胜一筹。例如多发性硬化症药物Ocrevus，不仅是全球首款覆盖复发缓解型(RRMS)和原发进展型(PPMS)两种类型的多发性硬化症药物，目前其皮下注射剂型也已经取得了积极的临床III期数据。值得注意的是，Ocrevus还蝉联多年全球最畅销的多发性硬化症药物第一名。

诺和诺德、礼来“上位”，BMS、GSK将缺席全球制药TOP10？

从EvaluatePharma榜单可以看到，罗氏即将重回第一，艾伯维也将保持前三，而同样在近几年面临专利断崖危机的BMS却预计跌出TOP10。

其实从今年上半年的营收中就能看出端倪。由于修美乐的专利到期、生物类似药登陆美国市场，艾伯维营收260.9亿美元，相较于去年同期281亿美元的战绩下滑了20亿美元。但其产品组合中仍然有增长率达到49%和54.2%的Skyrizi和Rinvoq卖出了32.43亿美元和16.04亿美元的“战绩”。

反观BMS，面对来那度胺的下滑，BMS上半年营收225.63亿美元，较上年同期下滑了约10亿美元，然而其管线中并未有一款两位数增长的超级重磅炸弹“潜力股”， 其销售额最高的阿哌沙班带来了66.27的收入，但增长不到2亿美元，销售额第二的O药带来了43.47亿美元收入，增速也并未达到两位数。

不过也不至于过于悲观，BMS管线中的两款CAR-T仍然是全球最值得期待的细胞疗法之一。CD19 CAR-T Breyanzi上半年销售额仅有1.71亿美元，是去年同期的两倍多。而作为FDA批准的第四款CD19 CAR-T，Breyanzi在2021年上市，2022年就已经攻克一线治疗后复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤，成为吉利德Yescarta最直接的竞争对手。Yescarta已经卖出10亿美元，Breyanzi的市场前景也值得期待。

EvaluatePharma预测，取代BMS、GSK两家TOP10常客的将是目前的GLP-1“当红炸子鸡”诺和诺德和礼来。

实际上，当司美格鲁肽半年卖出621.69亿丹麦克朗（约91.42亿美元，包括Ozempic、Rybelsus和Wegovy三个品牌），同比增长约87%，Tirzepatide获批第二年上半年，单靠一个2型糖尿病适应证就卖出15亿美元，诺和诺德和礼来的“上位”早已在业界的预料之中，从两家公司发布Q2财报后市值冲击5000亿美元，成为全球制药企业市值第一、第二就可以看到市场的期待。

根据弗若斯特沙利文预计，全球GLP-1正处于快速增长期，未来五年全球市场规模将以CAGR=16.6%的增速增长，2028年将达到369亿美元，其中长效GLP-1贡献主要增长，CAGR=23.5%。而EvaluatePharma还曾预测，礼来的Donanemab如果能够在今年年底顺利获批上市，2026年的销售额将达到31亿美元。

另一方面，无论是前述罗氏重回第一，还是诺和诺德和礼来的业绩增长都给了业界一个不一样的信号——大型MNC的主要管线资产也可以依靠自研（由大型制药公司发现或在临床前阶段/更早阶段收购的项目）。

据悉，Nature在一份报告中统计了2015年1月1日至2021年12月31日期间，FDA批准的前20家制药公司药物来源。其中，只有28%是由MNC内部研发部门开发，这些内部研发部门总体上更关注小分子药物。Biotech是TOP20药企主要创新来源，占新药总数的47%。

但有意思的是，在Nature的统计中，诺和诺德的几乎所有产品都来自于自研，EvaluatePharma也预测，当Tirzepatide继续放量，将使得礼来有80%的收入来自于自研。

2028年畅销药格局裂变，神经科学领域崛起

德勤此前的一份报告显示，2022年开发一项资产的平均成本走高至22.84亿美元，比2021年增加了2.98亿美元，然而MNC每个管道资产的平均预测峰值销售额从2021年的5亿美元下降至2022年的3.89亿美元。而TOP20 MNC的研发回报（IRR）已经下降至1.2%，为10年来最低水平。为了拯救“岌岌可危”的新药研发投入回报率，MNC们正在将目光从临床开发效率最低肿瘤领域外散，随着阿尔茨海默新药和GLP-1产品给到业界极大地想象空间。

其实从EvaluatePharma的报告所预测的2028年畅销药也可以看出这一趋势，有的在想象之中，有的在意料之外。

据其预测信息，上半年终登上“药王”宝座的K药，将在其黄昏之年达到顶峰（2028年核心专利到期）；艾伯维如愿在修美乐完成历史使命后，在自免领域又找到了超级重磅炸弹；礼来、诺和诺德彻底改写畅销药格局，GLP-1赛道强力输出2个重磅药物，可怕的是其迭代、或在减重适应证上的拓展还将带来无尽想象。此外，默沙东HPV疫苗产品佳达修，以及福泰制药的囊性纤维化（CF）三联疗法Trikafta也在TOP10中。能够看出，其中有几款产品冲劲极猛，被寄予厚望，如司美格鲁肽注射液和银屑病药物Skyrizi。

竞争势必激烈，但好的一面是，2028年10款药物呈现出多领域“开花”的局面：3款肿瘤药，2款自免产品，2个在代谢领域，1款HIV小分子口服药，1款HPV疫苗，还有1款遗传性外分泌腺病药物。

不管面向何种疾病领域，成为FIC，BIC，开展头对头，或进行适应证拓展——这是从未来10大畅销药得到的第一层启示。

而10大畅销药所在的疾病领域、细分赛道、靶点机制等，也是全球药企研发最重要的风向标之一。

在新冠大流行之后，生物制药公司的研发支出将恢复增长。前述提到的制药企业TOP10在2028年的研发支出将占据整个行业研发支出总额的37%。

而最大几笔研发投入将要流向哪几款药物？报告显示，2028年，几家MNC将把自己重点押注的产品推至临床III期。其中，最大的一笔，将是默沙东在其重磅肺动脉高压新药Sotatercept上（预计2028年研投为26亿美元）。2021年，默沙东以115亿美元收购了Acceleron公司，获得这款具备FIC潜力的药物，同时该药也是首款获得突破性疗法认定的肺动脉高压在研疗法。

另一款研投将超20亿美元的在研药物还有第一三共/阿斯利康的TROP2 ADC产品Dato-DXd。目前多项临床试验证明该药在多个不同癌症的治疗潜力，甚至有“神药”之称。不久前，该药首个III期临床试验达到了PFS主要终点。

诺和诺德继续深耕GLP-1领域，一个“加强版”项目正在大力进行中，预计2028年将投入19亿美元的支出放在复方制剂CagriSema上（长效胰淀素类似物Cagrilintide+司美格鲁肽）。

礼来则将研发重心放在了其重磅阿尔茨海默病（AD）新药donanemab上（2028年达21亿美元）。该药已经被行业寄予了厚望，不久前在治疗早期症状性阿尔茨海默病患者的III期研究中达到了主要终点，促使礼来的市值突破新高。

值得注意的是，再鼎和Karuna Therapeutics开发的精神分裂症新药研发也将被重金投入。

从研发投入的疾病领域来看，到2028年，肿瘤学占据整个行业销售额的22%，比2022年增长了6个百分点，仍旧是第一大疾病治疗领域。

但在中枢神经系统，尤其包括神经和精神疾病领域成为了一个更为显眼的治疗板块，仅次于肿瘤。预计到2028年，销售额按年计算将增长9%。如果阿尔茨海默症患者的报销水平有所改善，这一数字或许还会更大。此外，自免和代谢领域的药物研发也较活跃。

本文部分内容编辑自EvaluatePharma报告《World Preview 2023: Pharma’s Age of Uncertainty》