8月15日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布了最终指导文件《知情同意：机构审查委员会、临床研究者和申办者指南》（最终指南）。这份长达 61 页的文件取代了 FDA 的“知情同意指南”（1998 年 9 月），并最终确定了指南草案“知情同意信息表”（2014 年 7 月）。

两大核心：

为研究者和审查机构提供帮助

定稿2014年发布的“知情同意信息表”草案

该文件提供了一般指导以及一系列有关 FDA 对 FDA 监管的药物（包括生物制品和医疗器械）临床研究的知情同意要求的常见问题。这些知情同意要求可见于 FDA 关于保护人类受试者（21 CFR 第 50 部分）、研究性新药申请（21 CFR 第 312 部分）和研究器械豁免（21 CFR 第 812 部分）的法规。重要的是，FDA 的此类知情同意指南作为技术指导文件并不优先于任何联邦、州或地方法律，这些法律要求知情同意书文件披露更多信息才能使知情同意具有法律效力。

如果药物或医疗器械临床调查由美国卫生与公众服务部 (HHS) 进行或支持，则该研究还可能受到 45 CFR 第 46 部分的约束。这些法规包括联邦人类受试者保护政策（ 通则）。最终指南指出，FDA 目前正在将其自身的人类受试者保护法规与 HHS 对通用规则的修订进行协调，该通用规则于 2018 年生效（2018 年通用规则）。2022 年 9 月，FDA 发布了两项拟议规则：

● FDA提议修订将其监管权属的规定/条款与其它法律规定保持一致，其目的既希望通过现代化手段简化其监管要求，同时也希望在这个基础上能加强人体受试者研究的现行监督系统。该拟议规则如果最终确定，将在可行且与其他法律规定一致的范围内，将 FDA 关于人类受试者保护和机构审查委员会 (IRB) 的法规的某些部分与修订后的《联邦保护人类受试者政策》（ 修订后的共同规则），根据《21 世纪治愈法案》（Cures Act）。我们相信，拟议的变更如果最终确定，将减轻IRB、申办者和研究者的监管负担。此外，我们建议对研究器械豁免（IDE）法规进行相关修改，以澄清和更新提交进度报告的要求。

● FDA 提议用新的要求取代目前 FDA 监管的合作研究的要求。其一，除非例外，任何位于美国参与 FDA 监管的合作研究的机构必须依赖单一机构审查委员会 (IRB) 对在美国进行的那部分研究进行审查和批准；其二， 在负责伦理审批/伦理监查的IRB并非由开展研究的中心所属体系（譬如某些商业IRB）运营情况下，FDA提出研究中心对 IRB 审查记录的保存要求。FDA 提出这些修订是为了简化 IRB 审查流程，减少研究人员和 IRB 的行政负担和效率低下，同时又不影响对人类受试者的保护。该拟议规则将在可行且符合法律规定的范围内，将 FDA 对合作研究和 IRB 记录的要求与“保护人类受试者的联邦政策”（修订后的共同规则）相协调，并根据一项规定发布 《21 世纪治愈法案》（Cures Act）。

新出台的指南重点关注 21 CFR 第 50 部分和第 56 部分与 2018 年通用规则的协调。FDA 同时提醒说，最终指南“没有解决 FDA 知情同意指南未来可能发生的变化，这些变化可能是作为协调工作的一部分而制定的。” 最终指南的未来版本可能会重点关注此类变化。

编者：新版知情同意指南在内容和形式上并没有重大变化，其内容和ICH E6R3基本保持一致，换而言之，其变更主要是为了和美国联邦法规中某些条款措辞保持一致性。就整体操作而言，优化临床开发过程中IRB的操作流程，譬如在强调中心伦理的操作前先规范伦理审查文档的保存要求。

就行业操作而言，大家最关注还是附件中FDA针对既往工业界关注的问题所提供的正式回复，这些正式回复是各大企业QA和QC部门专业人士的必备资料。

问题一：受试者可以同时参加一项以上的临床研究吗？

FDA回复： 一些受试者可能希望同时参加一项以上的临床试验。参加一项以上的临床研究可能会增加受试者的风险，特别是因为他们可能会接触不止一种研究产品，而这些产品的安全性可能尚未得到很好的了解，并且可能存在潜在的药物或设备相互作用。此外，受试者可能会发现很难理解风险和潜在收益或满足多种研究方案的要求。FDA 通常不鼓励参加多项研究，尽管在某些情况下联合参加可能是合适的（例如，正在评估病情不同方面的罕见疾病研究，并且参与一项研究不会影响另一项研究）。此外，该建议不适用于某些设计适当的研究，例如新药和对于安全有效使用该药物至关重要的配套体外诊断设备的临床研究。

申办者通常在方案中包括与使用伴随药物相关的限定或限制（通过排除标准）纳入在指定时间内参加过另一项临床研究的受试者（例如，受试者参加新的临床研究前的对其它治疗的洗脱期）。伴随用药的限制通常意味着受试者不能同时参与一项以上的临床研究。在实际操作过程中，研究者会询问受试者是否存在同时参与临床试验的情况，并在适当的情况下，譬如在知情同意文件中增加此项措辞或在知情同意讨论期间，不鼓励潜在受试者如此做法，同时应在知情同意过程中与受试者讨论同时参与一项以上临床研究的风险，但不一定需要包含在知情同意书中。

问题二：当入组受试者决定退出试验时，应如何处理数据？

FDA回复：根据 FDA 有关规定，在 IND 或 IDE 下进行的药物和器械临床研究退出之前收集的受试者数据必须保留在研究数据库中（例如，参见 21 CFR 312.62(b) 和 812.140(a)( 3)).84 如果受试者退出研究，删除已收集的数据将损害研究的科学有效性，从而损害伦理诚信。这种数据删除还可能使已入组受试者、未来入组受试者和上市产品的最终用户面临不合理的风险，并可能损害 FDA 通过确保受监管医疗产品的安全性和有效性来履行其保护公众健康和安全使命的能力。

FDA 建议在知情同意书中告知受试者，在他们退出之前收集的数据将保留在研究数据库中，并且不会被删除。研究者应询问正在退出的受试者是否希望仅退出研究干预措施并愿意继续进行临床研究以跟踪相关的临床结果信息。如果受试者退出临床研究的干预部分，但同意继续进行原始知情同意书中未提及的随访，则研究者必须使用 IRB 批准的新版知情同意书获得受试者对这种有限参与的知情同意（21 CFR 50.20 和 50.27） （A））。如果受试者退出临床研究的干预部分并且不同意继续跟踪相关临床结果信息，则研究者不得访问受试者的医疗记录或其他需要受试者额外同意的机密记录（21 美国联邦法规 50.20）。然而，这些记录依据FDA规定可以按照最初知情同意程序进行访问，无需定获得额外同意，以获得受试者退出研究之前收集的信息。

在受试者退出临床研究后，研究者可以查阅公开的信息来源来确定受试者的生命状态（如果已死亡，则确定死因）。 因为是基于公开信息，此操作不需要受试者的同意。

参考文献：
1.https://www.federalregister.gov/documents/2022/09/28/2022-21088/protection-of-human-subjects-and-institutional-review-boards
2.https://www.federalregister.gov/documents/2022/09/28/2022-21089/institutional-review-boards-cooperative-research
3.https://www.fda.gov/media/88915/download