磷酸二酯酶-4（PDE4）是一种细胞内酶，可增加促炎介质的生成并减少抗炎介质的生成，抑制它可减轻炎症反应。因此，PDE4抑制剂具有治疗多种炎症性疾病的潜力，包括银屑病、神经炎症、慢性阻塞性肺病、哮喘、强直性脊柱炎、炎症性肠病、特应性皮炎、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等。

PDE4抑制剂的治疗潜力也得到了行业的青睐。近年来，已有多家公司就PDE4抑制剂达成收购或合作。就在8月10日，华东医药全资子公司中美华东与Arcutis Biotherapeutics宣布签署许可协议，中美华东获得了后者PDE4抑制剂罗氟司特外用制剂在大中华区及东南亚的独家许可。而在此之前，安进（Amgen）、辉瑞（Pfizer）、阿斯利康（AstraZeneca）、信达生物等公司也已通过合作或收购开发PDE4抑制剂。本文将根据公开资料分享8款PDE4抑制剂的授权合作或收购信息，看看这些药物都具有治疗哪些疾病的潜力。

引进方：华东医药
授权方：Arcutis Biotherapeutics
产品：罗氟司特

2023年8月，华东医药全资子公司中美华东与Arcutis Biotherapeutics宣布签署产品独家许可协议。中美华东将获得新一代PDE4抑制剂罗氟司特2种外用制剂在大中华区及东南亚的独家许可。其中，Zoryve乳膏（0.3%）已于2022年7月获得美国FDA批准，用于治疗12岁及以上患者的斑块状银屑病。ARQ-154泡沫剂（0.3%）的新药上市申请已于2023年4月获FDA受理，用于治疗9岁及以上患者的脂溢性皮炎。根据协议条款，Arcutis公司将获得3000万美元的首付款，不超过6425万美元的注册及销售里程碑付款和分级两位数的净销售额提成费。

引进方：济川药业
授权方：恒翼生物
产品：口服PDE4抑制剂

2022年11月，济川药业宣布与恒翼生物签署合作协议，就后者口服PDE4抑制剂等2款创新药在中国大陆地区达成商业化战略合作，涉及总金额约为4亿元。根据济川药业当时发布的新闻稿，此次引进的PDE4抑制剂具有对PDE4靶点特异选择性和低中枢神经系统渗透性的特点和优势，即将进入临床3期阶段。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，目前恒翼生物正在开展一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照3期临床试验，以评价PDE4抑制剂HPP737治疗中重度斑块型银屑病成人患者的有效性和安全性。

引进方：信达生物
授权方：UNION therapeutics
产品：orismilast

2021年9月，信达生物与UNION therapeutics宣布就后者用于治疗炎症性皮肤病的PDE4抑制剂orismilast达成在中国的独家授权协议。为此，UNION公司将收到2000万美元的首付款，并有权获得累计不超过2.47亿美元的里程碑付款等。公开资料显示，orismilast是一种强效和高选择性的下一代PDE4抑制剂，具有广泛的抗炎特性。它对PDE4亚型B和D的高选择性和创新的缓释方法带来的优异的治疗窗口，预计会带来更好的抗炎效果和耐受性。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，一项评估IBI353在中国健康受试者中多次口服给药的1期研究已完成。

引进方：优锐医药
授权方：Verona Pharma
产品：ensifentrine

2021年6月，优锐医药通过一项2.19亿美元的战略合作，获得了在大中华区开发和商业化Verona Pharma在研的一款吸入式PDE3/4双抑制剂新药ensifentrine（RPL554）的独家权利。该产品的双重抑制机理使其能够凭借单个化合物同时实现支气管扩张和抗炎效果。Ensifentrine还能激活囊状纤维化跨膜转导调节子（CFTR），这有利于降低粘液粘度和改善粘膜纤毛清除。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，目前一项随机、双盲、安慰剂对照3期临床研究正在进行中，以评价该产品在中度至重度慢性阻塞性肺疾病患者中给药24周的有效性和安全性。

引进方：安进
授权方：新基（Celgene）
产品：阿普米司特

2019年8月，安进宣布以134亿美元的价格收购口服小分子PDE4抑制剂阿普米司特（Otezla）。阿普米司特最初由百时美施贵宝旗下新基研发，通过剂量依赖性抑制人类滑膜细胞释放肿瘤坏死因子（TNF）-α而发挥作用。该药已在海外获批多项适应症，包括中度至重度斑块型银屑病、活动性银屑病关节炎、与白塞病相关的口腔溃疡等。在中国，阿普米司特已被纳入第一批临床急需境外新药名单，并曾被纳入优先审评。2021年8月，该药也在中国获批治疗银屑病。值得一提的是，2022年6月，复星医药与安进宣布已就阿普米司特片在中国大陆的商业化授权许可达成合作。

引进方：MDGH公司
授权方：安进
产品：AMG 634

AMG 634是安进从新基收购的一款PDE4抑制剂。2020年12月，安进和Medicines Development for Global Health（MDGH）宣布就PDE4抑制剂AMG 634（CC-11050）签订许可协议。该项合作后，MDGH公司将全权负责AMG 634的进一步开发和商业化。目前，该产品正在被开发用于治疗结核病（TB）和麻风结节性红斑（ENL），这是麻风的一种炎症性皮肤和全身并发症。根据ClinicalTrials网站，目前AMG 634已进入2期临床试验阶段。

引进方：辉瑞
授权方：Anacor公司
产品：克立硼罗软膏

2016年5月，辉瑞以52亿美元收购了Anacor公司，从而获得后者PDE4抑制剂局部外用克立硼罗软膏（Eucrisa，crisaborole）。克立硼罗是一款新型的小分子、非激素、非甾体类抗炎的PDE4抑制剂，该药曾被列入中国《第二批临床急需境外新药》。2020年7月，克立硼罗2%软膏剂在中国获批，用于2岁及以上轻度至中度特应性皮炎患者的局部外用治疗。今年8月，该产品在中国获批扩大适应症至3月龄及以上轻度至中度特应性皮炎患者的局部治疗。

引进方：阿斯利康
授权方：武田（Takeda）
产品：roflumilast

2016年5月，阿斯利康宣布已完成对武田呼吸系统核心业务的收购，以扩大包括口服PDE4抑制剂roflumilast的权利。根据此前协议条款，阿斯利康将支付5.75亿美元。此前，罗氟司特已在海外被批准用于治疗慢性阻塞性肺疾病。自2015年第一季度收购Actavis公司以来，阿斯利康一直在美国销售roflumilast（美国商品名Daliresp）。

希望科学家在PDE4抑制剂研发领域取得更多突破，早日为更多炎症性疾病患者带来新的治疗选择。

参考资料：（可上下滑动查看）
[1]华东医药宣布与美国Arcutis公司就罗氟司特外用制剂在大中华区和东南亚国家签署独家战略合作协议. Retrieved Aug 11, 2023. From https://mp.weixin.qq.com/s/uU_rcqixIvPTDVT6J9aNbg
[2]Verona Pharma 和优锐医药宣布开展2.19亿美元的战略合作，在大中华区开发和商业化Ensifentrine. Retrieved Jun 10 , 2021. From https://www.prnasia.com/story/321878-1.shtml
[3] 信达生物与UNION therapeutics达成战略合作，引进用于治疗炎症性皮肤病的下一代PDE4抑制剂. Retrieved Sep 28，2020, from https://www.prnasia.com/story/334369-1.shtml
[4]复星医药与安进达成合作 以加速两款创新药物惠及中国患者. Retrieved Jun 27, 2022. From https://mp.weixin.qq.com/s/HolomUMYK36UVYtoeSLpXg
[5]剑指千亿市场！济川药业与恒翼生物达成4亿元项目合作. Retrieved Nov 07, 2022. From https://mp.weixin.qq.com/s/Fixf206I3qZlXlEr7tB_qA
[6] Amgen To Acquire Otezla® For $13.4 Billion In Cash, Or Approximately $11.2 Billion Net Of Anticipated Future Cash Tax Benefits. received Aug, 26th from http://investors.amgen.com/news-releases/news-release-details/amgen-acquire-otezlar-134-billion-cash-or-approximately-112
[7]Pfizer adds eczema drug with $5.2bn Anacor acquisition.Retrieved May 17,2016.from http://www.pmlive.com/pharma_news/pfizer_adds_eczema_drug_with_$5.2bn_anacor_acquisition_1023628
[8]AstraZeneca to strengthen therapy area franchise through acquisition of Takeda’s respiratory business. Retrieved Dec 16, 2015. From https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2015/AstraZeneca-to-strengthen-therapy-area-franchise-through-acquisition-of-Takedas-respiratory-business-16122015.html#
[9]AstraZeneca completes acquisition of Takeda’s respiratory business. Retrieved May 16, 2016. From https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2016/astrazeneca-completes-acquisition-of-takedas-respiratory-business.html#
[10]Amgen Licenses AMG 634, An Investigational Treatment For Tuberculosis And Leprosy, To Medicines Development for Global Health. Retrieved Dec 12, 2020. From