路易体（LB）病理以大脑中错误折叠的α-突触核蛋白（α-syn）的积累为特征，主要与路易体病（LBD）有关，包括帕金森病（PD）痴呆和路易体痴呆（DLB）。然而，最近的研究表明LB也可能作为一种病理学特征出现在阿尔茨海默病（AD）患者中。LBD患者往往伴随着认知受损，但我们对于LB在疾病早期、尚未出现症状的个体中对认知功能的影响知之甚少。近日，《自然》杂志子刊Nature Medicine发表了一篇研究，探讨了LB病理对认知功能尚未受损个体的影响，揭示了LB病理对LBD和AD早期发现和治疗的潜在价值。

01
什么是路易体？

LB是大脑神经细胞内部产生的异常蛋白质聚集体，主要由α-syn构成。这种蛋白质通常存在于大脑中，但在一些情况下，可能会发生错误折叠并积累成团块，形成LB结构。LB是路易体病的典型标志，但在一些AD患者的大脑中，LB的存在也经常被观察到，这表明LB有可能同样也是AD的一种病理表现。根据既往研究中所报道的尸检免疫组织化学的分析数据，在神经和认知功能未受损的老年人群中，大约有8-12%的人存在LB病理变化，这些人的平均年龄在70至75岁之间。

LB病理对个体的认知、记忆力、注意力和执行能力可能产生消极影响。无论是在横截面还是纵向研究中，LB病理对记忆功能的影响都与tau蛋白相类似。在尚未出现认知损伤的个体中，tau蛋白对记忆功能的影响通常与内侧颞叶的早期tau蛋白积累相关。LB病理可能更多地影响记忆的检索过程，而非记忆编码阶段。LB病理也可能引发注意力和执行功能的下降，这或许是由于LB在对注意力和执行功能至关重要区域的早期积累所导致的。此外，LB病理还可能对多巴胺产生负面影响，而多巴胺对记忆编码过程十分关键。然而，需要注意的是，LB病理对认知、记忆、注意力和执行能力的影响可能会因个体差异和疾病阶段的不同而有所不同。

LB病理对横截面和纵向整体认知和记忆以及纵向注意/执行功能有独立的负面影响。Tau有类似程度的认知影响，但对β-淀粉样蛋白（Aβ）来说不太明显。同时患有LB和AD（Aβ和tau）病理的参与者比只有LB或AD病理的参与者表现出更快的认知下降。LB病理特征，而不是AD病理特征，与嗅觉降低相关。只有LB阳性参与者在10年内进展为临床LB疾病。这些结果对于临床前LB疾病试验中个体化预后、招募和结局测量的选择很重要，而且对于早期AD试验的设计也很重要，因为>10%的临床前AD患者同时存在LB病理。

02
LB病理在老年群体中有多常见？

本研究重点关注LB病理在认知和神经功能尚未受损的个体的影响，研究目标包括确定老年人群中LB病理的发生率，比较其与AD病理——Aβ和tau蛋白的临床效果，并调查LB病理与嗅觉功能降低的关系。同时，研究也评估了嗅觉测试对预测LB状态的有效性，以及LB病理与DLB或PD诊断进展及其对认知、记忆、注意力和执行能力影响的关系。

研究共纳入了1182名老年受试者。根据美国国立老化研究所与阿尔茨海默病协会的标准，AD病理被定义为使用脑脊液（CSF）或正电子发射断层扫描（PET）检测确定的Aβ和tau阳性。LB病理被定义为实时震荡诱导转化（RT-QuIC）的检测结果为α-syn SAA阳性。受试者的生物标志物状态在研究基线时进行检测确定。需要注意的是，α-syn SAA仅能检测出PD和DLB中出现的LB病理，但无法检测出罕见的α-syn疾病（如多系统萎缩）中存在的α-syn。

研究结果显示，在1182名受试者中，LB阳性率为8%，Aβ阳性率为26%，tau阳性率为16%。其中，有38人同时为Aβ阳性和LB阳性（占Aβ阳性的13%）。

如果将AD病理定义为Aβ和tau均为阳性（Aβ+/tau+），那么受试者中941人（80%）既没有AD病理也没有LB病理（AD-/LB-），74人（6%）只有LB病理（AD-/LB+），147人（12%）只有AD病理（AD+/LB-），20人（2%）既有AD病理又有LB病理（AD+/LB+）。随着年龄的增长，所有病理变化都更为常见。根据年龄调整后，虽然男性出现LB+的概率是女性的两倍多，但性别与Aβ或tau之间并无明显关联。

03
LB病理对神经功能的影响

经分析，研究人员发现与AD-/LB-组相比，AD-/LB+或AD+/LB-组的受试者在基线总体认知和记忆方面的表现明显较差。此外，与AD-/LB+组相比，AD+/LB+受试者的整体认知能力明显较差。在同一模型中将三种病理状态作为独立预测因子进行研究时，LB和tau病理对于较低的整体认知能力和记忆表现具有相似的显著影响。另一方面，Aβ病理是唯一与注意力/执行功能下降独立相关的病理，但对记忆功能没有独立影响。研究人员还研究了Aβ病变对记忆力的影响，结果发现只有tau病变与记忆力下降有显著关系。

在AD-/LB+或AD+/LB+组的受试者中均观察到嗅觉减退的症状，而且这一症状被发现是LB病理学的特异性表现。以LB状态为结果，研究人员通过ROC曲线分析进一步验证了嗅觉测试对LB病理学的诊断准确性。

与AD-/LB-组受试者相比，AD-/LB+或AD+/LB-组受试者的运动能力较差，但当研究LB、Aβ和tau（在同一模型中）对运动功能的独立影响时，在出现症状前的疾病阶段（临床前阶段），上述所有病理变化的影响都不显著。使用统一帕金森病评分量表III（UPDRS-III）作为运动功能的测量指标，也证实了上述3种病理变化对运动功能没有影响。

LB与Aβ病理之间有明显的关联，即Aβ阳性时更容易出现LB阳性。LB与tau病理之间没有明显关联。最后，在这一临床前人群中，LB病理与磁共振成像检测出的灰质完整性无关。

AD-/LB+、AD+/LB-或AD+/LB+组的受试者在所有认知指标上的病情进展均快于AD-/LB-组的受试者。此外，同时带有AD和LB病理的受试者（AD+/LB+）在记忆力和注意力/执行功能方面的进展速度明显快于仅带有AD或LB病理的受试者（AD+/LB-或AD-/LB+），在整体认知方面的病情进展速度也明显快于AD-/LB+受试者。

为了证明病程进展的差异不是由基线时组间差异造成的，研究人员进行了一项敏感性分析（sensitivity analysis），将认知能力的变化作为结果，并根据基线认知测试得分调整了模型。在研究LB、Aβ和tau病理对认知进展的独立影响时，研究人员发现LB和tau病理对所有认知结果的影响相似，而Aβ对认知的影响则较小。

在平均4.46年的随访时间内，所有受试者中有70人进展为AD，31人进展为血管性疾病/痴呆，16人进展为DLB，6人进展为PD，这些都与基线时的生物标志物状态无关。数据分析显示，只有LB+受试者随后进展为DLB或PD。LB+受试者（n=94）到最后一次就诊或进展为DLB/PD的平均随访时间为3.92（2.61）年，其间23.4%的人进展为DLB或PD。在未发展为DLB/PD的LB+受试者（n=72）中，有14人（19.4%）出现了与LB病理学相关的体征，但未达到DLB或PD的临床标准。基于不同的分析方法的结果表明，嗅觉测试都与DLB或PD的临床随访诊断无关。

结语

这项研究的结果为我们深入理解LB病理以及它对认知等神经功能的临床影响提供了重要的见解。它揭示了LB病理学在认知和神经功能正常人群中频率，这一发现揭示了LB病理学可能比以往认为的更为常见，强调了需要对其在这一人群中的临床影响进行深入研究。

同时，该研究进一步探究了LB病理与AD病理在影响认知能力方面存在的相似性，并指出了LB病理可能是加剧AD患者认知和运动症状的重要因素，因此进一步研究LB病理与AD之间的关系显得尤为重要。此外，研究揭示了嗅觉功能降低与LB病理之间的特异性关联，嗅觉测试预测LB病理的AUC达到0.80，这表明嗅觉测试可能成为LB病理的有效生物标志物，有助于识别出具有发展LB相关认知和运动症状风险的个体。最后，通过观察LB病理阳性的受试者后期的临床结局，研究进一步指出LB病理学的存在可能是预测未来神经系统疾病的重要因子。

总之，这些发现对我们全面、深入的理解LB病理学及其临床影响具有极大的价值，并且为未来针对LB的临床试验设计提供了重要参考。

参考资料：
[1] Palmqvist, S., Rossi, M., Hall, S. et al. Cognitive effects of Lewy body pathology in clinically unimpaired individuals. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02450-0