近日，Alnylam与罗氏达成合作，双方将共同开发siRNA疗法Zilebesiran用于高血压治疗。根据协议，罗氏将支付3.1亿美元预付款，以及里程碑金额和销售分成，总金额最高可达28亿美元。Alnylam 将主导Zilebesiran首个适应症的临床开发，但罗氏将支付 60% 的开发成本。如果 zilebesiran 获得批准，双方将在美国共同商业化，而罗氏将获得世界其他地区的独家销售权。

而就在几天前，Alnylam在NEJM上发表Zilebesiran的一期临床数据。

Zilebesiran是Alnylam公司在研的一种靶向血管紧张素原（AGT）的RNAi治疗药物，目前处于2期开发阶段，用于治疗未满足需求的高血压患者。AGT是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）中最上游的前体，该系统在血压（BP）调节中发挥重要作用，其抑制作用具有公认的抗高血压效果。Zilebesiran能够抑制肝脏中AGT的合成，导致AGT蛋白的持久减少，最终实现血管紧张素（Ang）II的持久减少。

图片来源：Alnylam

该药通过皮下给药，1期临床显示，与安慰剂相比，zilebesiran可以有效降低血浆AGT水平，降压持续时间长达6个月，而且耐受性良好。此外，zilebesiran可能对其他潜在的心血管适应症有效。

图片来源：Alnylam

目前，Alnylam正在进行zilebesiran单药和联合治疗轻中度高血压的2期临床研究。而且预计在2024年还将开展多药物联合治疗高血压失控和高心血管风险的患者的2期临床。

01
专注递送，Alnylam的目标不止罕见病

小核酸药物作为靶向RNA并调节基因表达或功能的药物具有高度特异性、持久性和可治愈性等特点。然而长久以来小核酸类药物的稳定性一直是软肋，如何解决药物递送问题是开发设计小核酸药物的最大挑战。

RNA干扰（RNAi）通过干扰mRNA的降解和翻译来抑制基因表达，曾被授予2006年诺贝尔生理学或医学奖。小干扰RNA（siRNA）是介导RNA干扰的治疗分子，是小核酸药物最主要类型。Alnylam近乎垄断了这一领域。

Alnylam成立于2002年，siRNA递送是其研发工作的重点，据悉递送占据了Alnylam前期研发投入的80%。

经过多年的努力，Alnylam开发出了基于MC3脂质分子的LNP技术平台，并基于该技术推出了首款商业化产品Onpattro。

但这一技术很快被更安全、有效的GalNAc偶联技术取代。Alnylam还对GalNAc不断升级改造，得到增强稳定化学技术（Enhanced Stabilization Chemistry, ESC）、ESC+技术，提高RNAi疗法的特异性和安全性。

而且Alnylam不满足于肝脏递送，开发了十六烷基(C16)偶联技术，以鞘内给药方式尝试向中枢神经系统和眼部的递送。

在近日举办的阿尔茨海默病协会国际会议上，Alnylam报告了其在研阿尔茨海默病RNAi疗法（ALN-APP）的1期临床试验的早期数据。结果显示，接受75 mg ALN-APP单剂量治疗后6个月，患者的sAPPα水平平均降低大于56%，sAPPβ水平平均降低大于65%。且患者耐受性良好。

图片来源：Alnylam

据悉，ALN-APP是首个采用C16偶联进行递送的候选产品，也是首个针对中枢神经系统领域的RNAi疗法。ALN-APP早期数据展现了RNAi疗法在治疗CNS疾病方面的潜力。

除此之外，2021年Alnylam推出了IKARIA™平台，对肺部、肌肉和脂肪组织的siRNA递送方法进行了改进。Alnylam还开发了GEMINI™等技术平台，以拓展RNAi疗法在多个领域的应用。

02
守得云开见月明，Alnylam迎来收获期

Alnylam成立于2002年，但直到2018年首个产品才获批上市。

但在这之后，Alnylam以每年一款的速度快速推进新药上市，目前已有5款实现商业化，包括用于罕见病的Givlaari（givosiran）、OXLUMO（lumasiran），用于转甲状腺素蛋白（TTR）病变的Onpattro（patisiran）、Amvuttra（vutrisiran），和用于常见慢性病的Leqvio（inclisiran）。

资料来源：Alnylam、药智数据

2022年，Alnylam全年的净产品收入8.94亿美元，同比增长43%。

Alnylam制定了雄心勃勃的五年战略，计划到2025年拥有6种以上获批疗法；超过20个临床项目，包括后期临床开发项目10个，全球有超过50万人接受Alnylam RNAi治疗；进一步扩展RNAi疗法从罕见疾病到常见疾病。

图片来源：Alnylam

目前Alnylam在研管线涵盖TTR淀粉样变性、血友病等遗传性疾病，以及糖尿病、高血压、阿尔茨海默病、NASH等常见慢性病。

资料来源：Alnylam、药智数据

03
结语

Alnylam的成功展现了平台的重要性，一旦创新技术平台被证明有效可靠，后续药物开发变得将快速而高效。但新的技术也意味着失败率很高，Alnylam用了16年才推出首个创新产品，可见其艰辛。

无论如何，Alnylam作为先驱已证明了siRNA疗法的可行性，且将其从罕见病拓展至常见病。如今布局小核酸药物的企业越来越多，包括罗氏、GSK等跨国大药企，也包括瑞博生物、圣诺生物、豪森制药等国内药企，期待小核酸药物在更多疾病领域获得突破，造福更多患者。

参考来源：
1. Alnylam官网：Alnylam Announces Partnership with Roche to Co-Develop and Co-Commercialize Zilebesiran, an Investigational RNAi Therapeutic for the Treatment of Hypertension in Patients with High Cardiovascular Risk
2. Alnylam官网：Interim Phase 1 Part A Results for ALN-APP, the First Investigational RNAi Therapeutic in Development for Alzheimer’s Disease
3. 空之客：【医域观畴】成功不讲道理——读Alnylam创始CEO离职感言