非酒精性脂肪性肝炎（NASH）（脂肪肝的进展阶段）和高甘油三酯血症均与代谢相关，人体成纤维细胞生长因子21（FGF21）的主要作用是调节脂质和葡萄糖代谢以及能量消耗，在两种疾病机制中均发挥了作用。Pegozafermin是一种人FGF21的长效糖聚乙二醇化类似物，正在开发用于治疗NASH和严重高甘油三酯血症。

近期，NEJM和Nature Medicine分别发表了pegozafermin治疗NASH和高甘油三酯血症的研究，两项研究显示，pegozafermin治疗NASH可改善肝纤维化和肝脏炎症，治疗严重高甘油三酯血症则可以显著减少甘油三酯水平、非HDL-C、ApoB以及肝脏脂肪变性。

NEJM：pegozafermin治疗NASH

NASH的特征为过多肝脏脂肪堆积、肝脏炎症和细胞损伤，伴或不伴纤维化。NASH与代谢综合征和心血管疾病风险增加相关。NASH临床显著性纤维化的发展与肝脏不良预后（如进展为肝硬化及其并发症和肝细胞癌）、心血管事件和死亡相关。近期发表于NEJM上的一项研究（ENLIVEN），评估了pegozafermin在经活检证实的非肝硬化NASH患者中的有效性和安全性。

这项2b期、多中心、双盲、24周、随机、安慰剂对照试验，在2021年9月28日~2022年8月15日期间纳入经活检证实、出现F2期或F3期（中度或重度）纤维化的NASH患者，并将其随机分配至pegozafermin组（皮下注射，每周一次15 mg或30 mg，或每2周一次44 mg）或安慰剂组（每周一次或每2周一次）。主要终点包括纤维化改善至少1个阶段且NASH未恶化；NASH消退且无纤维化恶化。此外，研究者还进行了安全性评估。

第24周，在pegozafermin 3个剂量组中，纤维化改善至少1个阶段且NASH未恶化的患者比例均显著高于安慰剂组：
Pegozafermin每周一次30 mg组（26% vs. 7%；95% CI：5%~32%；P=0.009）；
Pegozafermin每2周一次44 mg组（27% vs. 7%；95% CI：5%~35%；P=0.008）；
Pegozafermin每周一次15 mg组（22% vs. 7%；95% CI：-9%~38%）。

在pegozafermin 3个剂量组中，NASH消退且无纤维化恶化的患者比例也优于安慰剂组：
Pegozafermin每周一次30 mg组（23% vs. 2%；95% CI：9%~33%）；
Pegozafermin每2周一次44 mg组（26% vs. 2%；95% CI：10%~37%）；
Pegozafermin每周一次15 mg组（37% vs. 2%；95% CI：10%~59%）。

在安全性方面，与安慰剂组（68%）相比，pegozafermin每周一次15 mg组、每周一次30 mg组、每2周一次44 mg组分别有95%、85%、67%的患者报告了不良事件。与pegozafermin治疗相关的最常见不良事件为恶心、腹泻和注射部位红斑。该研究未报告严重程度超过3级的不良事件或死亡。

总的来说，在这项2b期试验中，pegozafermin治疗可改善纤维化。这些结果支持pegozafermin进入3期开发。

Nature Medicine：pegozafermin治疗严重高甘油三酯血症

严重高甘油三酯血症（空腹血清甘油三酯水平≥500 mg/dL且≤2000 mg/dL）会增加急性胰腺炎和心血管疾病的风险，还与肥胖症、代谢综合征、胰岛素抵抗、2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）相关。生活方式干预通常用于该疾病的一线治疗，但甘油三酯水平一般仍会升高，几乎所有患者均需要药物治疗。针对严重高甘油三酯血症的理想疗法需要既能降低甘油三酯水平，还能改善其他代谢合并症。

既往有研究显示，pegozafermin对NASH患者的血脂（甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇[LDL-C]、非高密度脂蛋白胆固醇[非HDL-C]和HDL-C）、胰岛素抵抗、糖化血红蛋白（HbA1c）、体重和肝脂肪具有有益作用。近期发表于Nature Medicine的一项研究（ENTRIGUE）进一步支持了pegozafermin治疗严重高甘油三酯血症的潜力。文章指出，“这是第一个将FGF21类似物作为治疗严重高甘油三酯血症新型疗法的临床试验。”

这是一项2期、双盲、随机、5臂试验，在2020年11月~2022年2月对489例严重高甘油三酯血症患者进行了筛查，并将接受随机分组和治疗的85例（17.4%）患者分配至pegozafermin每周一次9 mg（n=16）、每周一次18 mg（n=17）、每周一次27 mg（n=18）、每2周一次36 mg（n=16）以及安慰剂（n=18）治疗。治疗8周。研究主要终点为pegozafermin治疗对甘油三酯水平的影响。患者平均年龄为53.7岁，75.3%为男性，平均体重指数（BMI）为33.1 kg/m2。

在所有剂量组中，治疗8周后，pegozafermin显著降低了甘油三酯水平。所有剂量pegozafermin合并组患者的甘油三酯中位水平相较于安慰剂组显著降低（-57.3% vs. -11.9%；95% CI：-57.1%~-30.3%；P<0.001），该结果达到试验的主要终点。在所有治疗组中，中位甘油三酯的降幅从36.4%到63.4%不等，且与既往降脂治疗无关。

Pegozafermin治疗显著改善非HDL-C（所有剂量pegozafermin合并组 vs. 安慰剂组：-18.3% vs. -0.6%；95% CI：-30.7%~-5.1%；P=0.007）和载脂蛋白B（ApoB）水平（所有剂量pegozafermin合并组 vs. 安慰剂组：-10.5% vs. 1.1%；95% CI：-21.5%~-2.0%；P=0.019）。

所有剂量pegozafermin合并组治疗8周的患者肝脏脂肪变性对比安慰剂组显著降低（以最小二乘法统计，平均百分比变化-42.2% vs. -8.3%；95% CI：-60.9%~-8.7%；P=0.012）。

接受pegozafermin治疗的患者中有41/67例（61.2%）的患者报告了治疗相关不良事件（TEAE），而安慰剂组为9/18例（50%）。最常见的TEAE与胃肠道紊乱和注射部位反应相关，所有这些反应均为轻度至中度，大多数持续时间为一过性。研究者未观察到与研究药物相关的严重不良事件。

总之，FGF21类似物pegozafermin可显著降低严重高甘油三酯血症患者的甘油三酯水平、非HDL-C、ApoB以及肝脏脂肪变性，并有可能对其他代谢指标产生积极影响，是多种合并症的代谢调节因子。事实上，这些“代谢紊乱患者”可能从一种治疗中有多重获益。如果这些发现在3期试验中得到证实，pegozafermin可能是一种有前景的治疗严重高甘油三酯血症药物，同时可解决其他几种心脏代谢风险因素。