ADC、GLP-1、TIGIT、BTK……2023 下半年，我们一同来展望将有哪些关键临床结果即将出炉，它们又将带来怎样的突破？

第一三共 ADC：
Enhertu 开拓版图，HER3-DXd 新星崛起

第一三共在 ADC 领域的强势已是业内公认。

去年，他们凭借 HER2 低表达乳腺癌的突破性研究 DESTINY-Breast04（简称 DB04），引领了乳腺癌诊疗标准的革新，点燃这一赛道；随后又拿下首个 NSCLC 监管批准，势头正盛。在中国，Enhertu 也已经迅速上市商业化，HER2 低表达乳腺癌适应症正在审评中，大概率年内获批。

而凭借在乳腺癌乃至其他 HER2 表达癌种的全方位布局，Enhertu 后续临床结果还将持续释放。上半年有 DESTINY-PanTumor02 研究（已在 2023 ASCO 中发布），下半年有望公布的，还有 DESTINY-Breast06 研究的临床结果。

DESTINY-Breast06（简称 DB06）是针对 HR 阳性 HER2 低表达乳腺癌的一项 III 期临床，纳入的患者群体为内分泌治疗后进展、未接受过化疗（post ET，chemo-naive）的转移性乳腺癌患者。

与此区别的是，DB04 针对的是既往经历过内分泌治疗和一至二线化疗的不限 HR 状态的患者。在 DB06 上若取得积极结果，意味着在 HER2 低表达乳腺癌中的治疗线数前移。

截图来自：第一三共 2022 研发日

DB06 研究起始于 2020 年 6 月，纳入中国境内 50 例、全球 866 例患者，主要指标预计在 2023 年 8 月完成。

试验历史时光轴

截图来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/）

而 HER3-DXd（U3-1402，Patritumab Deruxtecan）也是第一三共最看重的 3 个 ADC 项目之一（3ADCs）。相较于 HER2、TROP2 这样卷生卷死的热门靶点，HER3 靶点竞争格局良好，仅有 6 款临床阶段 ADC，其中第一三共进度正遥遥领先。

不仅如此，从陆续发布的临床结果来看，HER3-DXd 正在 EGFR-TKI 耐药 NSCLC 适应症上展现令人惊艳的疗效。

第一三共针对 HER3-DXd 共登记了 4 项 NSCLC 临床试验，其中全球多中心 I 期临床（ClinicalTrials.gov: NCT03260491）已经公布了队列 1-3 的临床结果。
既往已释放 NSCLC 数据，可阅读 Insight 既往文章 >> NSCLC 领域新星：第一三共 HER3 ADC 新临床数据公布

预计在 2023 年末 - 2024 年，该药治疗后线 EGFR 阳性 NSCLC 的注册 2 期临床 HERTHENA-Lung01 研究也有望释放关键数据，值得期待。

司美格鲁肽：
2 项 III 期心血管数据即将释放

肥胖症和糖尿病是多种代谢疾病的潜在因素。因此在代谢领域进行布局的企业往往可考虑串联多种相关疾病做全面的布局，不断增强加厚产品的覆盖范围和竞争力。

截图来自：礼来 2021 投资者日

参考全球销售额迈入 TOP100 的重磅炸弹药物 SGLT2 抑制剂（达格列净、恩格列净）和 GLP-1 激动剂（司美格鲁肽、度拉糖肽、利拉鲁肽），这些药物销售额在糖尿病市场第一波拓展后的第二波增长，正是基于糖尿病之外其他代谢病带来的助益，SGLT2 类是心衰和肾病，GLP-1 类是肥胖，而这仅仅是一个开始。

据 Insight 数据库显示，目前 GLP-1 赛道上的成熟选手们早就将触手伸向了心衰，而在 2023 下半年，就有 2 个 III 期临床结果有望出炉：司美格鲁肽的 STEP-HFpEF 和 SELECT-LIFE。

STEP-HFpEF 评估 2.4mg 每周给药司美格鲁肽对肥胖相关射血分数保持的心力衰竭患者功能和症状的影响，主要指标包括 52 周时 KCCQ 临床总结评分（心肌病评估量表）和体重的变化。试验自 2021 年 3 月首例入组，目前已经完成，待公布结果。

截图来自：Insight 数据库网页版

SELECT-LIFE 是 SELECT 研究的长期随访，这项研究从 2018 年首次登记，到 2023 年 6 月主要指标完成，共 17609 人参与，结果待公布。试验主要终点包括全因死亡时间、首次发生非致命性心肌梗死的时间、首次发生非致命性中风的时间、心肌梗塞总数、患糖尿病的时间、首次进行肥胖手术的时间、生活质量等等。

截图来自：Insight 数据库网页版

司美格鲁肽是 GLP-1 赛道上的明星药，2022 年度全球销售额已达到 93.30 亿美元。在 2 型糖尿病和肥胖症的成功之上，诺和诺德也在不断布局其他代谢领域疾病，以将其适应症范围拓展，HFpEF 有望成为 NASH 之后第 4 个公布临床结果的适应症。

心力衰竭为各种心脏疾病的严重表现和终末阶段，由此所引发的再住院率高达 24.5%，确诊后死亡率几乎可以比肩常见的恶性肿瘤，是最危险的心血管疾病之一。随着老龄化程度的不断加深，大量高血压、冠心病、糖尿病患者使心衰「后备军」队伍庞大。

Tirzepatide：
肥胖适应症 6 项 III 期结果逐渐释放

礼来的 Tirzepatide 去年很是火了一把，凭借着 SURPASS 系列 III 期临床、尤其是头对头明星药司美格鲁肽取得的成功，带着降糖药们卷上了新高度。今年也是热度不减，同赛道上的药企全都火力全开。

Tirzepatide 在减重领域主要布局了 6 项 III 期临床，包括 SURMOUNT-1~4 以及在中国和日本开展的 SURMOUNT-CN 和 SURMOUNT-J。除此之外还包括针对肥胖相关并发症的 SURMOUNT-OSA 和 SURMOUNT-MMO。

其中，SURMOUNT-1 和 SURMOUNT-2 临床数据已经读出，SURMOUNT-3、SURMOUNT-4 和 SURMOUNT-J 临床试验完成时间分别在 2023 年 5 月、5月、6 月，意味着这 3 项重要结果有望出炉；同时，礼来公布的预期关键里程碑中，也包括了这些临床试验。

Tirzepatide 的临床试验登记情况（部分）

截图来自：礼来 2023Q1 财报

礼来 2023 年度潜在里程碑

截图来自：礼来 2023 Guidance Call

四项结果集结，肥胖适应症上市在即。

不仅如此，Tirzepatide 在非酒精性脂肪肝（NASH）、睡眠呼吸阻塞（OSA）、慢性肾病（CKD）和心力衰竭上也有布局。前两项适应症临床试验有望在 24 年初结束，24 年中至 25 年后两项适应症临床试验也将陆续读出结果。

截图来自：礼来 2023Q1 财报

罗氏 TIGIT 单抗
肝细胞癌领域开拓新道路，NSCLC 仍待最终结果

作为首个 TIGIT 单抗，Tiragolumab 的一举一动备受关注。22 年其小细胞肺癌和非小细胞肺癌两项 III 期临床先后宣布未达到 PFS 主要终点，为 TIGIT 靶点新药研发披上一盆冷水，不过故事尚未结束。2023 ASCO 公布的肝癌 II 期结果为其开辟了新的道路，III 期临床随之启动。
相关阅读 >> 1、TIGIT 单抗新征程：罗氏启动肝癌一线 III 期临床；2、罗氏 TIGIT 单抗又一项 3 期临床受挫！这次是 NSCLC

不过这并非本文重点。针对 NSCLC 的 III 期 SKYSCRAPER-01 研究仍在等待 OS 结果的释放，这将是决定 Tiragolumab 在肺癌领域命运的关键数据。

SKYSCRAPER-01 是针对初治 PD-L1 高表达局部晚期、不可切除或转移性 NSCLC 的随机、双盲、全球多中心 III 期临床，考察 Tiragolumab 联用 PD-L1 单抗阿替利珠单抗（Tecentriq®）的疗效和安全性。据罗氏临床里程碑披露，2023 年度或将公布 SKYSCRAPER-01 试验结果，届时 OS 结果有望出炉。罗氏表示，在中期分析中就已经观察到了共同主要重点 PFS 和 OS 在数值上的改善。

Tiragolumab

截图来自：罗氏 2022 研发日

此外值得关注的 III 期临床结果还包括 SKYSCRAPER-08 研究。这项临床在中国境内入组了 362 例患者，主要指标完成日期在今年 2 月，临床结果释放大概率也将在年内发生。据罗氏财报，Tiragolumab 食管鳞癌首项上市申请将发生在中国，这项申报和相应临床结果都值得期待。

SKYSCRAPER-08 试验时光轴

截图来自：Insight 数据库

小分子新药：
BTK 抑制剂在多发性硬化中的里程碑

不仅以上热门药物，小分子领域，下半年也精彩不少。

Tolebrutinib 是赛诺菲开发的一款脑透性 BTK 抑制剂，主要瞄准多发性硬化症（MS）。2017 年度赛诺菲从 Principia Biopharma 以高达 7.65 亿美元引进该药，2020 年赛诺菲又以 33.6 亿美元收购了 Principia 公司。

Insight 数据库显示，Tolebrutinib 共有 5 项 III 期临床登记，其中针对重症肌无力的 URSA 试验和针对多发性硬化的 PERSEUS 试验均已停止，前者基于策略调整原因、后者基于个例肝损伤。另外 3 项 III 期临床均针对多发性硬化，其中 GEMINI 1 和 GEMINI 2 预计在今年 8 月和 9 月完成，结果释放在即。

当前全球范围内 BTK 抑制剂暂未有获批 MS 适应症，除赛诺菲之外，默克 Evobrutinib、罗氏 Fenebrutinib 和诺华 Remibrutinib 这 3 款也处于 III 期临床阶段。其中，默克的 Evobrutinib 的临床 III 期研究 evolutionRMS 1 和 evolutionRMS 2 也将在今年 9 月完成。

对于 BTK 抑制剂而言，除淋巴瘤之外，仍有不少竞争格局良好的探索方向，从适应症角度来看，肾病、多发性硬化、自免类疾病；从药物迭代角度，下一代非共价抑制剂和 PROTAC 的开发也是一个方向。