2款创新疗法减重效果可观

6月23日，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）和Zealand Pharma公布survodutide治疗超重或肥胖（无2型糖尿病）患者的2期临床试验数据。结果显示，治疗46周后，在接受survodutide治疗的两个最高剂量组中，40%的受试者体重下降至少20%。在survodutide 4.8mg剂量组中，67%的患者体重减轻15%或以上。Survodutide（曾用名：BI 456906）是一种胰高血糖素（GCG）/GLP-1受体双重激动剂，可同时激活GLP-1和胰高血糖素受体，这对于控制代谢功能至关重要。

同日，礼来（Lilly）公布了orforglipron用于肥胖或超重患者的慢性体重管理的2期临床试验数据。结果显示，在第26周的主要终点评估中，orforglipron组在所有剂量下均显示出具有统计学意义的剂量依赖性体重减轻，减重范围为8.6%（9.0公斤）至12.6%（13.3公斤）。对于服用orforglipron的受试者，体重在36周时持续下降，所有剂量的受试者体重都有所降低，减重范围为9.4%（9.8公斤）至14.7%（15.4公斤）。Orforglipron是一款口服小分子GLP-1R激动剂，礼来已启动3期临床试验，进一步研究其治疗肥胖和超重（ATTAIN试验）以及2型糖尿病（ACHIEVE试验）的有效性和安全性。

30款疗法处于临床中后期及上市阶段

减重领域的火热程度已无需多言。不管是为了健康还是其他目的，各个年龄阶层的人群都有控制体重的需求，助推该领域创新疗法不断突破。据不完全统计，减重领域至少有30款疗法处于临床中后期以及上市阶段，其中2期13款，3期5款，预注册2款，已上市10款。

从2期临床到上市的各开发阶段中，以GLP-1受体作为靶点的疗法都是数量最多的，此次公布研发进展的两款在研药物也均与该靶点相关。GLP-1属于一类被称为肠促胰岛素（incretin）的激素，GLP-1受体的活化能够刺激胰岛素生成，并抑制胰高血糖素分泌，降低食欲和食物摄入量，进而达成减重的效果。

该靶点的安全性、有效性已在真实世界研究中得到验证。近年来美国FDA批准上市的减重药物利拉鲁肽（liraglutide）、司格美鲁肽（semaglutide）均为GLP-1受体激动剂。从疗效看，非糖尿病患者使用3mg的利拉鲁肽，联合每天限制500kcal的热量摄入后可减重6.1%~8%。非糖尿病患者使用2.4mg司美格鲁肽，联合每天限制500kcal的热量摄入，56周随访发现可减重14.9%，且只需每周注射1次。

除肠促胰岛素这一类靶点外，减重疗法总体呈现出靶点更加多样化、新颖化的趋势，尤其体现在处于2期临床开发阶段的疗法中。该开发阶段的疗法靶点种类丰富、机制创新，包括可控代谢加速器（CMAs）、苦味受体TAS2R、IKKε/TBK1、淀粉酶/葡萄糖苷酶等。

例如，Rivus公司2期在研的HU6是一种CMAs，可有限度地激活线粒体解偶联。通过将质子从线粒体膜间隙中运出，能促进糖和脂肪氧化的增加，同时维持三磷酸腺苷的产生水平不变。激活这一过程会导致脂肪积累减少，并防止全身额外的脂肪积累。而Aardvark公司2期在研的ARD-101，则是能与肠道细胞表面苦味受体TAS2R结合，增加GLP-1等内源性肠肽激素的表达，从而产生全身性代谢调节作用。

随着减重领域的研发投入不断增加，我们期待更多创新、有效且安全的疗法获得批准，让“无痛减肥”走进现实。

参考资料
[1] Data shows nearly 19% weight loss in people with overweight or obesity in Boehringer Ingelheim and Zealand Pharma Phase II trial with survodutide (BI 456906). Retrieved June 23, 2023 from https://www.boehringer-ingelheim.com/human-health/metabolic-diseases/obesity/phase-ii-clinical-trial-weight-loss-results
[2] Lilly's phase 2 results published in the New England Journal of Medicine show orforglipron, a once-daily oral nonpeptide GLP-1 receptor agonist, achieved up to 14.7% mean weight reduction at 36 weeks in adults with obesity or overweight. Retrieved June 23, 2023 from https://www.prnewswire.com/news-releases/lillys-phase-2-results-published-in-