2022年6月，FDA批准了诺和诺德公司开发的司美格鲁肽（Semaglutide）作为减肥药上市，该药物在当年就迅速火遍全球，获得了超过100亿美元的销售额，这是一款多肽类GLP-1受体（GLP-1R）激动剂，此前的临床试验中，司美格鲁肽在肥胖患者中的减重效果达15%（每周注射一次，每次2.4mg，持续68周），而礼来公司来发的GIPR/GLP-1R双重激动剂替尔泊肽（Tirzepatide）则实现了迄今最强的22.5%的减重效果（每周注射一次，每次15mg，持续72周）。此外，诺和诺德还开发了司美格鲁肽的口服版本。

2023年6月23日，礼来公司（Eli Lilly）的研究人员在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了题为：Daily Oral GLP-1 Receptor Agonist Orforglipron for Adults with Obesity 的临床研究论文。

在这项2期临床试验中，礼来开发的口服减肥药物Orforglipron，在最高剂量用药36周后，帮助肥胖者平均减重14.7%，这一效果可与诺和诺德开发的GLP-1受体激动剂司美格鲁肽的注射版的68周治疗效果相媲美。

与司美格鲁肽相同的是，Orforglipron也是GLP-1受体激动剂，但不同的是，前者是多肽药物，而后者是小分子药物，因此更适合口服给药。

这项临床试验共有272名平均初始体重为108.7公斤的肥胖/超重患者参与，他们是BMI≥30的肥胖患者；或是BMI≥27（但已出现体重相关健康问题的超重患者，糖尿病除外）。这些参与者测试了四种不同的用药剂量（12mg、24mg、36mg、45mg），并与安慰剂对照，同时，参与者还得到了饮食和运动方面的咨询。

临床试验设计

在连续36周、每日口服用药后，各组参与者平均体重减轻幅度在9.4%-14.7%之间，而安慰剂组的体重减轻幅度仅为2.3%。具体来说，12mg剂量组减重9.8kg（9.4%），24mg剂量组减重13.6kg（12.5%），36mg剂量组减重14.2kg（13.5%），45mg剂量组减重15.4kg（14.7%）。这四个不同剂量组分别有46%、62%、75%和69%的人减重超过10%，安慰剂组仅有9%的人减重超过10%。

不同剂量组的减重效果

此外，服用该药物的参与者在甘油三酯和胆固醇水平以及心脏收缩压方面也有积极改善。

这些结果表明，每日口服Orforglipron与体重减轻和相关健康益处相关，而且，其在36周治疗时间内，就与注射用GLP-1受体激动剂司美格鲁肽的68周的减重效果相当。

最常见的副作用包括恶心、便秘、呕吐和腹泻，大多数副作用处于轻度到中度，且副作用随着药物剂量增加而发生，有10%-17%的参与者因副作用而停止用药，安全性与注射用GLP-1受体激动剂相当。研究团队指出，这项临床试验的目的是帮助找出最佳用药剂量和随时间推移增加剂量的方法，以便进行更大规模的后期临床研究。

Orforglipron只是礼来公司众多在研减肥药中的一种，目前，礼来已启动两项3期临床试验，进一步研究Orforglipron在治疗肥胖/超重以及2期糖尿病的有效性和安全性。

而礼来开发的GIPR/GLP-1R双重激动剂替尔泊肽（Tirzepatide）已在3期临床中取得成功，有望最快在今年年底获批作为减肥药上市，若获批上市，替尔泊肽将成为效果最好的减肥药物，根据预测，其很可能在未来五年内成为销售额最高的减肥药物，甚至是销售额最高的药物。此外，礼来的GCGR/GIPR/GLP-1R三重激动剂也已推进到3期临床试验中。

在减肥药和阿尔茨海默病药物等领域的成功，让礼来公司市值连创新高，目前最新市值高达4356亿美元，超过了强生的4300亿美元，正式成为全球市值最高药企。

论文链接：
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2302392