今年4月，FDA加速批准渤健（Biogen）和Ionis Pharmaceuticals公司联合开发的反义寡核苷酸（ASO）疗法tofersen上市，为携带SOD1基因突变的肌萎缩侧索硬化（ALS）患者带来一款创新疗法。值得一提的是，这是首次生物标志物神经丝轻链（NfL）水平的改变用于支持创新药物的加速批准。NfL作为神经损伤的生物标志物已经有多年的研究历史，这次基于NfL水平加速批准的先例有望加快以NfL作为替代终点的临床开发步伐。

NfL是神经细胞表达的重要细胞骨架蛋白，当神经细胞受损或者死亡时，NfL被释放到脑脊液和血液中。大约10年前，科学家找到了精确检测血液中NfL水平的方法，提供了间接检测神经细胞健康水平的指标。医药公司已经在超过100项治疗中枢神经系统疾病的临床试验中使用NfL水平作为临床终点，治疗的疾病包括阿尔茨海默病（AD），多发性硬化（MS），亨廷顿病等等。

▲使用NfL水平作为临床终点的临床试验近年来大幅度增加（图片来源：参考资料[1]）

在治疗ALS方面，至少有15项临床试验使用NfL水平作为临床终点。ALS是一种尤其适合使用NfL作为生物标志物进行评估的疾病。因为受到疾病影响的运动神经元的轴突生长到外周组织，与其它主要影响大脑深处神经元的神经退行性疾病相比，血液中的NfL水平可能与疾病进展的相关性更强。实验结果也显示，NfL的水平与ALS的疾病进展和严重程度有很好的相关性。ALS患者出现症状前NfL水平会升高，然后保持相对稳定。这意味着ALS患者中，神经细胞的死亡保持相对稳定的速度。如果能够改变NfL的水平，则意味着可能改变神经轴突和细胞的死亡速度。

领导tofersen临床试验的研究员之一，谢菲尔德大学（University of Sheffield）的神经生物学家Pamela Shaw博士表示，NfL作为生物标志物的应用还能加快对早期ALS患者的治疗。她说，如果一名ALS患者在看医生的时候只表现出大拇指有些无力，那么他可能还要等待几个月才能确诊。而如果他能够接受NfL检测并且发现NfL水平升高，这可能促使他在疾病更早阶段接受治疗。Shaw博士表示，tofersen的试验结果已经激发他们启动临床服务，提供NfL检测。“假以时日，普通医生也可以使用这些检测。”她表示。

虽然NfL水平的改变协助ALS新药获批得到了概念验证，但是它能否作为替代终点促进其它神经退行性疾病疗法的加速获批仍然基于NfL水平能否有效地预测患者的临床获益。研究人员指出，对于其它神经退行性疾病，NfL水平与疾病进展的关系仍然需要进一步确认，比如多发性硬化（MS）患者体内的NfL水平会随着疾病发作和缓解呈现波峰和波谷的不断变化。利用NfL预测MS患者的临床获益需要对NfL水平的动态变化做更多的了解。

从FDA的角度来说，加速批准的关键在于替代终点能否有效地预测患者未来的临床获益。在日前讨论Sarepta Therapeutics和罗氏（Roche）联合开发的基因疗法SRP-9001能否通过加速批准通道获批的咨询会议中，FDA的评估人员就生物标志物微抗肌萎缩蛋白表达水平能否有效预测患者运动功能方面的改善提出了疑问，并强调了生物标志物获得理论和实践数据支持的重要性。因此，NfL水平能否用于支持治疗其它神经退行性疾病的创新疗法获得批准，依赖于对NfL水平和疾病进展之间关系更为深入和全面的理解。

多位业界专家在接受药明康德内容团队采访时指出，FDA在促进细胞和基因疗法等新治疗模式获批方面表现出很高的灵活性和适应性，并且正在不断扩充人员加快这类疗法审评的速度。基于生物标志物的替代终点是加快新药开发速度的重要一环。美国FDA生物制品评价和研究中心（CBER）主任Peter Marks博士近日在多个会议上反复强调基于替代终点的加速批准通道在细胞和基因疗法领域的重要性。在最近召开的美国基因和细胞治疗学会（ASGCT）年会上，他指出对于有些神经退行性疾病，如果不允许替代终点，开发疗法将非常困难。期待随着对NfL和其它生物标志物与疾病进展和患者临床获益关系更为深入的理解，它们能够被用于支持更多创新疗法获得批准，早日为患者带来新药好药。