黑色素瘤的进展速度非常快，并且具有较强的侵袭性，一些患者对于传统的癌症治疗方法存在抗性，因此该疾病至今仍然是世界范围内的重大健康挑战。难治性的黑色素瘤亚型往往依赖于癌基因的表达来进行生长和治疗抵抗，因此深入了解基因表达的精准调控机制，对于开发新的治疗手段以攻克肿瘤耐药难题有着重要意义。

近日，来自哈佛大学和麻省理工学院（MIT）等多家机构的研究人员合作揭示了CDK13突变如何通过干扰细胞内RNA的清除过程从而影响黑色素瘤发展的全新机制，该机制广泛影响着多种癌症患者。这一发现近日发表在知名学术期刊《科学》杂志上。

细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）是一类直接控制基因表达的激酶家族，它们在调控转录活动的启动、转录延伸、共转录RNA的加工处理以及转录终止等过程中发挥着重要作用。作为CDK家族中的一员，CDK13的异常会影响神经嵴衍生组织的发育，从而导致一系列发育障碍（比如先天性心脏病、面部畸形和智力发展障碍）。人们对于CDK13在转录和RNA处理中的作用仍然知之甚少，对于它与癌症之间的关联也不甚了解。

在本研究中，研究人员分析了公开可获取的黑色素瘤患者数据中的CDK位点，以研究这些CDK激酶中有哪些可能成为黑色素瘤的治疗靶标。出乎意料的是，研究人员在黑色素瘤中观察到CDK13激酶结构域突变的富集。据此，研究人员将研究中心放在CDK13，开始探究突变型CDK13介导的肿瘤发生机制。

动物模型的实验结果显示，突变型CDK13的过表达加速了黑色素瘤斑马鱼模型的肿瘤发生，并使得人黑色素瘤细胞的增殖能力增加。研究人员通过量化不同外显子的使用率来检测整体的基因表达，发现在黑色素瘤斑马鱼模型中，CDK13突变导致其第一个外显子和最后一个外显子表达水平的比值显著增加，提示这些斑马鱼的肿瘤中存在着过早终止的非成熟RNA（prematurely terminated RNAs，ptRNAs）。

对于这一现象，作者解释说细胞中经常会出现基因表达的错误，由此产生的ptRNA会继续制造可能导致癌症的异常蛋白质。幸运的是，细胞中存在一个清除机制来处理这些错误的RNA转录本。但是如果细胞不能清除这些垃圾分子，这些RNA就会积累起来，并最终致癌。突变的CDK13很可能就是这些异常RNA没有被清除的原因。

在正常情况下，CDK13会在细胞中游荡进行RNA监测。如果遇到异常RNA，CDK13会招募一组蛋白质复合体来降解细胞核中的短RNA，及时清除细胞中的致癌分子。但是如果发生突变，CDK13就不能履行其监测RNA的职责，异常的ptRNA分子便开始在细胞中积累，并在某个时间点诱发癌症。

为探明CDK13致癌的具体分子机制，研究人员对CDK13进行了免疫沉淀，发现它与PAXT复合物相关的蛋白质结合，该复合体将ptRNAs作为核内降解的目标，在细胞内发挥着“吸尘器”的作用。此外，研究人员针对CDK13野生型和CDK13突变型人黑色素瘤细胞中的ZC3H14（PAXT复合物中的组件之一）进行了免疫沉淀处理，发现ZC3H14在CDK13突变的细胞中缺乏S475位点的磷酸化。不仅如此，研究人员在CDK13突变的细胞中表达了ZC3H14的拟磷酸化突变体和不可磷酸化突变体，当ZC3H14的磷酸化被恢复时，PAXT的招募和活性也一并被恢复；相应地，不可磷酸化的ZC3H14的表达在CDK13无突变的细胞中降低了PAXT的招募和激活。最后，研究人员证实由CCNT1激活的CDK13能够在体外让野生型ZC3H14蛋白发生磷酸化，虽然它无法让不可磷酸化的突变体ZC3H14 S475发生磷酸化。综合这些发现，CDK13对于ZC3H14 S475的磷酸化不可或缺，并且它的功能对于PAXT复合物的激活、及时清除细胞中的ptRNA至关重要。

总而言之，该研究证明了CDK13通过激活核RNA的监测-清除机制来降解致癌的ptRNAs，结合CDK13在人类癌症中的高突变频率，这些发现提示我们核RNA的监测机制具有广泛的、尚未被充分了解的肿瘤抑制作用。基于这项工作，研究人员未来将继续深入探究这一机制，以期为那些对现有疗法没有反应的黑色素瘤患者开发出新的治疗方法。