历经18个月，来自超过130家单位的500余位监管和产业专家完成了4500余页，近500万字的药品GMP指南（第2版）。受指南起草牵头单位--北京大学知识工程与监管科学实验室委托，我们对指南编写小组的专家开展了系列访谈，第七篇请到原料药分册组长王卫兵及编委代表介绍该分册的主要变化。

“原料药是中国制药国际化的起点，在上一版指南撰写时，海正、齐鲁就已经是身经百战的全球供应链企业。这十年来，国内、国际的法规要求、监管环境和工艺技术都有变化，企业也经历了数据可靠性、亚硝胺杂质、共线清洁验证等数次行业大考。这一版指南，正好是思考中国原料药企业定位和方向的好时机。”分册组长、恩华药业副总裁王卫兵博士（IPEM 授课老师）指出。国际市场受疫情和形势影响，对中国原料药在供应链的地位提出了挑战，随着中国加入 ICH，生产质量水平不断接轨国际先进，也带来了机遇。无论出口还是内需，稳定的工艺，基于风险、基于生命周期、成熟的质量管理体系，将是提高制造效率的关键，最终会通过为客户和患者提供更高质量产品，获得商业价值。这也是指南修订的方向和目标。

本次指南再版工作，凝聚了来自海正、齐鲁、恩华、浙江医药、天宇、华海、东诚、海翔、九州等起草单位多年来的工作心得，参考ICH、WHO、FDA、EMA等国际机构的最新要求，历时18个月，30余次组内讨论。原料药指南的修订是在一个高的起点，探讨行业前进的方向。浙江天宇质量副总裁叶存孝介绍说，安全环保及职业卫生健康的要求不断提高，新技术、新设备应用也在增加，在北京局、科伦博泰、诺华等审稿单位的参与下，第2版的指南体现了基于质量源于设计的理念、质量风险管理、原料药生产工艺特点及生命周期管理的GMP操作与实践。

编写小组即将在5月24日在浙江台州的原料药指南交流研讨会上，与业界深入分享原料药指南修订中讨论的技术关键点。

更新理念，立足实践

GMP 的实施是一个动态提升的过程，各国监管机构的期望也都在不断提高，这不仅反映在研发和注册申报的要求中，也反映在 GMP 实施的监管实践当中。浙江医药质量总监俞育庆（IPEM 2012级）提到：本次指南修订，删除过去表述不清晰、介绍不透彻、容易造成误解的内容，结合当前的国内国际合规要求、新技术的发展与应用做了修订。如：

第2章 质量管理 删除常规通用的质量管理要求，突出原料药质量管理特点，如删除了原2.1原则中的“物料和产品放行”、“记录”和“偏差”通用内容；对原指南结构进行了调整，如将原2.1原则的“实施指导原则”中的“职责”并入“2.2 机构与架构”中；增加了“集团公司质量体系组织架构的设置”的实施指导案例；根据自检流程，对自检的各操作步骤细化了实施指导，使内容更具有指导借鉴性；根据原料药的特点，细化了质量回顾各个方面的回顾方式、回顾内容，并据此修订了“原料药产品质量回顾报告模板” ；新增质量风险管理正式程度（从简略到复杂）的决策树和风险登记表；细化质量风险管理在工艺验证、清洁验证和交叉污染的应用，并新增4个示例。

天宇药业质量副总裁叶存孝介绍说：基于风险和质量源于设计的理念，从工艺、物料、人员、设施设备等方面出发的介绍，是与上一版指南中最大的理念不同，从设计源头考虑设计的合理性和密闭性，有效控制产品被污染和交叉污染的风险；对诸如高活性的特殊类药品、人员防护与环境的保护、垂直流设计方式及基本介绍；对微通道反应器、管道反应器等最近科学发展技术的连续化反应等内容做深入讨论，旨在以指南为载体深度诠释实践出真知的道理。

第5章 设备 介绍设备设计、选型、安装、改造和维护过程中的关注点，并介绍了新兴技术：原料药的连续制造-连续流反应；采用基于风险管理的理念，介绍了如何对设备进行分级管理、如何对计量仪表进行分类管理和如何采用风险管理的方法对计算机化系统的数据可靠性进行评估；针对原料药设备清洁的难点、阶段性生产时长进行了讨论。

另一方面指南结合国内外最新的规定及良好的实践操作经验对具体内容进行详细介绍。九州药业质量副总黄敏霞（IPEM 2008级）介绍到，在IPEM的课堂上，对确认与验证、变更管理等具体课程中所传递的基于风险、明辨式思维的工作思路，对指南的整体修订工作有较大的帮助和启示。

第12章 确认与验证 梳理基于质量风险管理的设备确认流程，完善设备确认各阶段的案例分析；修正压缩空气的可接受标准，增加压缩空气系统PQ实例，补充了取样计划示例以及日常监控的要求；基于生命周期的工艺验证理念，丰富工艺设计和持续工艺确认（确证）的内容；增加基于科学的风险管理的清洁验证理念，增加了对清洁验证过程中其它可能残留物的讨论。

第13章 变更管理 增加变更管理应当适当涵盖药品生命周期的不同阶段；修订原有的根据EDQM《CEP证书变更/更新要求指南》进行的变更分类，重新按照我国《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）2021年2月10日》进行分类；增加国内外法规指南变更类别的对比（如NMPA、EDQM、EMA和FDA）；增加常见重大变更与中等变更举例；实例分析部分保留常见实例并增加部分常见变更等。

PIC/S、欧盟都发布了无菌指南修订的正式稿，对第18章的修订工作既是挑战也是机遇，修订团队在一边学习最新版指南、一边核对更新稿件、一边总结的情况下，完成了无菌原料药章节的更新。齐鲁制药集团副总裁谢红艳感慨到。

第18章 无菌原料药 增加了无菌原料药生产和污染控制的基本原则和无菌药品质量体系的基本要求；补充完善了各种无菌原料药的生产工艺关键控制项；按照最新情况更新了设备设施的设计要求，更新了部分设备设计案例，如自动进出料系统和灭菌后包材的转移系统等；关于无菌原料药的生产工艺过程控制，丰富了实施指导部分的内容；对除菌过滤器、环境和人员监测、实验室控制的部分要求进行了补充修订；对无菌原料药的模拟灌装部分按照最新要求和做法进行了全面的更新；更新了灭菌验证和容器密封系统部分的案例。

强化生命周期理念，导向技术与管理知识

基于生命周期的质量管理已经深入人心，对于原料药生产而言，基于生命周期管理的策略还需要从工艺出发，同时兼顾制剂的相关要求，这对工艺、物料、质量等控制策略提出更多要求。浙江京圣药业质量负责人温艳华（IPEM 2008级）介绍说。

在第7章 物料管理 基于目前药品全生命周期的质量管理法规要求，增加将研发物料管理纳入到公司物料管理系统；强化对回收物料包括回收溶剂的质量管理要求；针对供应商管理，增加物料供应商审计报告模板和供应商问卷内容，包括对物料亚硝基杂质控制要求，完善了质量协议内容，并细化了供应商分类管理要求；对集团内部的供应商管理，如何简化流程和减免测试等进行了讨论；将第11章实验室控制中有关物料取样，包括气体取样内容移到本章中，同时细化了原料取样的要求和规则，以及物料复验期管理；物料贮存章节更新了仓库贮存区温湿度监测点的位置如何确定的案例分析内容。

第8章 生产和过程控制 增加了连续化生产（参考ICH Q13）、酶催化控制等新技术控制要求；新增回收物料的管理，包括批量、质量标准、回收物料使用的范围和数量、套用轮次的研究；交叉污染的风险评估，增加了PD/ADE、毒性数据等的评估要求；清场和清洁部分，增加了清场的一些具体操作内容的建议；清洁部分增加了拆卸清洗、在线清洗，单品种、换品种清洗等清洗方式的要求；清洗周期、清洗效果确认等要求建议；以及连续化生产设备的清洗要求和建议等。

第11章 实验室控制 删除关于原料药原料的取样内容，该内容转移至第7章物料管理中统一讨论；细化了中间过程取样的讨论并增加了实施案例；杂质监控档案要求中补充强调了对未知杂质的关注并增加了实例分析；根据最新要求补充了原料药中遗传毒性杂质控制的讨论，并增加了实例分析；根据最新要求增加了原料药中元素杂质控制的讨论和实例分析。

海正药业质量副总经理周臻弘（IPEM 2011级）在谈及对第17章 技术转移和临床用原料药的管控 的主要设计思路和变化时提到：对技术转移和临床用药的管控策略，更多的可变性带来更多的风险，在实际工作过程中需要区别考虑。在具体内容中，技术转移部分侧重于介绍原料药技术转移的基本流程和不同阶段的实施要素，讨论了技术转移的应用范围，流程，管理模式，重点介绍技术转移中风险评估和差距分析要素，并提供了部分案例；临床用原料药的管控部分重点介绍临床不同阶段对应原料药的质量管控要素，讨论了不同阶段临床用原料药的要求和差异性，包括GMP、文件体系建立、调查、数据可靠性等方面的要求，阐述产品开发，临床前或毒理研究阶段、临床不同阶段合适有效的质量管理方法和产品控制策略。同时也讨论了仿制药研发用API的管控。

除了上述章节的修订，在产品工艺与质量管理方面，根据最新要求补充了原料药中遗传毒性杂质控制的讨论，对杂质监控档案要求中补充强调了对未知杂质的关注并增加了实例分析；增加返工工艺验证内容，删除返工过效期的原料药内容；增加建立返工规程、返工次数、返工放行相关要求；将物料与溶剂分为经处理后回收使用和直接回收使用的两种情况进行讨论。物料与溶剂的回收，从注册批准要求开始，到质量控制要求，使用、验证要求，设备的清洁以及记录追溯和质量分析要求上进行了论述；重点基于回收物料/溶剂套用中如何控制杂质的富集上进行讨论。

总结

“行业发展日新月异，指南作为中国制药行业生产质量专业技术内容的参考应与发展相匹配。但其更新是项艰巨的任务。这次再版修订工作感触良多：通过全面梳理指南的结构及内容，再一次梳理了我自己的知识结构，对GMP的理解有了新的感悟；起草组与审稿专家组的讨论互动，尤其在北京局的审稿老师参与之后，所形成的多视角交叉审稿，对原料药的生产技术有了新的认识；这得益于充分的沟通交流与互动，也希望能有更多机会和行业分享这些收获与感悟。”王卫兵博士在访谈的最后总结道。

识林-柴胡