近日，礼来（Eli Lilly and Company）公司宣布，其治疗阿尔茨海默病（AD）的抗体疗法donanemab，在3期临床试验中达到主要和所有关键次要终点。与安慰剂相比，donanemab将患者临床衰退速度减缓35%，患者日常自理能力下降速度减缓40%。接近半数患者接受donanemab治疗后1年内疾病未出现进展。基于这些结果，礼来将尽快进行全球监管提交，并预计将在本季度向美国FDA递交上市申请。礼来将与FDA和其他全球监管机构合作，以实现最快速的传统审批路径。

阿尔茨海默病是老年人中最常见的神经退行性疾病，而淀粉样蛋白沉积是患者大脑的标志性特征。靶向淀粉样蛋白是阿尔茨海默病新药开发的重要方向之一。Donanemab与名为N3pG的淀粉样蛋白亚型特异性结合，通过靶向这一亚型，donanemab能够特异性地与大脑中的淀粉样斑块相结合，从而促进淀粉样斑块的清除。

近年来，靶点淀粉样蛋白的阿尔茨海默病疗法接连获得突破，已经有两款抗淀粉样蛋白抗体获得美国FDA的批准。一款是渤健（Biogen）开发的单克隆抗体Aduhelm，它在两项3期临床试验中，以剂量和时间依赖性方式降低患者大脑中的淀粉样斑块水平，于2021年6月获批。另一款是卫材（Eisai）和渤健联合开发的单克隆抗体lecanemab，它在一项3期临床试验中，与安慰剂相比，将患者的认知能力衰退幅度减缓了约27%。该药物于今年1月获得加速批准，FDA咨询委员会将在6月对其完全获批进行投票。在此积极的势头之下，还有众多生物技术企业在针对不同病理机制进行AD药物研发，多条管线已推进至临床3期，或将在近年陆续迎来收获期。

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临床3期在研的AD疗法

根据药明康德内容团队整理的数据，针对阿尔茨海默病的药物研发临床试验热度不减，截至2022年6月，至少有170款在研疗法进入临床开发阶段，其中至少21款处于临床3期。需要注意的是，表格中这些药物治疗AD的症状并解决其根本病因——旨在停止、减慢甚至逆转疾病，仅治疗AD激越、躁动等症状的药物不纳入统计范围。

在临床3期阶段的AD药物中，靶向传统的错误折叠蛋白（如Aβ淀粉样蛋白或tau蛋白）是最为多见的选择。礼来另一款3期在研抗体remternetug，正是“瞄准”了此分类下的淀粉样蛋白。它是一款下一代N3pG淀粉样蛋白抗体，靶向仅存在于脑淀粉样蛋白斑块中的淀粉样β肽第三个氨基酸的焦谷氨酸修饰。该产品采用灵活的给药方案，包括静脉注射、皮下给药等，以满足阿尔茨海默病患者的不同需求。今年4月，中国国家药监局药品审评中心（CDE）公示，拟将其纳入突破性治疗品种。根据最近公布的一项1期临床试验结果，remternetug可快速且稳定地减少AD受试者的淀粉样斑块，而安全性、耐受性和药代动力学/药效学数据亦支持正在进行的3期试验。

除淀粉样蛋白质之外，在神经退行性疾病领域，tau蛋白也是近年来科学研究的焦点之一，其病理与AD的严重程度和临床症状恶化密切相关。TauRx Pharmaceuticals 3期在研的hydromethylthionine mesylate（HMTM）就是靶向在大脑内神经细胞所形成的tau蛋白、TDP-43蛋白、突触核蛋白的异常聚集、错误折叠及其纤维缠结。该药物的3期临床试验已于去年4月在中国获批，拟定适应症为轻度至中度AD，包括AD引起的轻度认知障碍。

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临床3期AD疗法病理机制及药物类型

纵观临床3期AD疗法病理机制和药物类型分布，发现该阶段药物研发存在两大特征。其一是靶点逐渐去中心化：阿尔茨海默的疾病靶点将以错误折叠蛋白为主转向突触活性和神经传导、炎症等更多机制多点发力。其二是与临床2期、1期多样化的药物类型（如细胞和基因疗法、天然产物等）相比，3期阶段的药物类型仅有小分子与生物药（包括多肽及抗体），并且小分子占比以较大差距领先，这可能与小分子药物治疗AD的研究开展较早、更为成熟有关。

在靶点选择上，聚焦突触活性及神经传导的AD疗法也不在少数。Athira Pharma公司3期在研的fosgonimeton就是一款增强HGF/MET信号通路活性的小分子药物。这一通路介导健康神经系统中自然修复机制。通过靶向神经通路的修复机制，fosgonimeton具有改变疾病进程的潜力。
在药物类型上，生物药也展现出了强劲的发展势头。Pharmazz公司3期在研的sovateltide是一种高选择性内皮素B受体激动剂，可增加血流量，显示抗凋亡活性，保护神经线粒体，促进神经血管重塑。NeuroActiva公司3期在研的traneurocin是一种新型神经保护剂，在一系列疾病模型中表现出神经保护、神经发生和认知保护的特性。
在AD药物研发、临床试验热度不减，且管线愈发多元化、差异化的背景下，我们期待更多创新疗法的顺利研发，早日为AD患者造福。

参考资料

[1] Lilly's Donanemab Significantly Slowed Cognitive and Functional Decline in Phase 3 Study of Early Alzheimer's Disease. Retrieved May 3, 2023, from https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-donanemab-significantly-slowed-cognitive-and-functional
[2] Alzheimer's Association Welcomes FDA Approval of Aducanumab. Retrieved June 7, 2021, from https://www.alz.org/news/2021/alzheimers-association-welcomes-fda-approval-of-ad
[3] Safety and Amyloid Plaque Reduction Effects of Remternetug in Patients with Alzheimer’s Disease: Interim Analysis from a Phase 1 Study. Retrieved March 31, 2023 from https://assets.ctfassets.net/mpejy6umgthp/51Sv0wOrFxfiHJNqcyuNYu/0c5df804e8a23256262fcb40489ae181/REMIPT3_ADPD2023_JIN_SAFETY_PLAQUE_REDUCTION_Ph1LAKB.pdf
[4]中国临床试验登记与信息公示平台. Retrieved Feb 23 , 2023. From http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlistdetail.dhtml