2023年美国癌症研究协会（AACR）年会正在进行中。在本文中，我们将介绍临床研究小型研讨会（Clinical Trials Minisymposium）中的7项新型免疫疗法联合临床试验。这些研究涉及产品有双唾液酸酶、沙门氏菌-IL2、ATR抑制剂、LILRB2拮抗剂等，涉及适应症涵盖胰腺癌、胃癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）以及T细胞检查点抑制剂治疗耐药实体瘤等等。

以明生物、默沙东等：IO-108+帕博利珠单抗
作用机制：抗LILRB2抗体+抗PD-1单抗
适应症：实体瘤

IO-108是以明生物研发的一款全人源IgG4单克隆抗体，能够以高亲和力和特异性结合LILRB2，阻断LILRB2在肿瘤微环境中与癌症免疫抑制相关的配体HLA-G、ANGPTLs、SEMA4A和CD1d的相互作用。帕博利珠单抗为默沙东（MSD）公司的一款抗PD-1单抗。本次研究为IO-108的首次人体1期临床研究，探索该药作为单药或联合帕博利珠单抗治疗晚期复发或难治性实体瘤成人患者。

根据AACR公示摘要，本试验共入组25名晚期复发或难治性实体瘤患者。IO-108耐受性良好，最大给药剂量为1800mg三周一次，未达到最大耐受剂量。推荐的2期剂量（RP2D）初步定为1200mg三周一次，以此预计至少90%的患者可实现完全受体占有率。在23例可评估患者中（包括1例交叉治疗），单药治疗组（11例）有1例患者获得完全缓解，4例患者疾病稳定；联合治疗组（12例）有3例患者获得部分缓解，4例患者疾病稳定。截至摘要递交，已接受为期8至12个月以上治疗的4例应答患者仍在继续用药当中。以明生物早先在新闻稿中表示，美国临床1期数据显示，IO-108作为单药治疗或与帕博利珠单抗联合使用都带来积极的临床获益，有望克服T细胞检查点抑制剂的耐药性。

阿斯利康：ceralasertib+度伐利尤单抗
作用机制：ATR抑制剂+抗PD-L1抗体
适应症：NSCLC

Ceralasertib是阿斯利康（AstraZeneca）在研的一款ATR抑制剂，度伐利尤单抗（durvalumab）是阿斯利康在研的一款抗PD-L1抗体。初步临床前数据显示，该产品可调节先天免疫和适应性免疫，研究人员拟在HUDSON研究中进行进一步检测。HUDSON研究探索了ceralasertib与度伐利尤单抗联合应用治疗抗PD-(L)1治疗后进展的NSCLC患者的疗效，并已取得良好的临床结果。

根据AACR公示摘要，48名患者治疗前和治疗中匹配的血液样本可用于基因表达分析，62名患者可用于T细胞受体（TCR）库测序。进一步分析表明，在复发/难治性NSCLC患者中，ceralasertib联合度伐利尤单抗治疗降低了与耗竭性T细胞相关的信号，并增加了干扰素通路激活。此外观察到大量T细胞克隆的扩增和维持，表明患者体内产生了抗肿瘤反应。

阿斯利康、诺华等：度伐利尤单抗+帕唑帕尼
作用机制：抗PD-L1抗体+VEGFR抑制剂
适应症：软组织肉瘤

帕唑帕尼（pazopanib）为诺华（Novartis）公司的一款VEGFR抑制剂。在一项单臂2期临床研究中，研究人员评估了抗PD-L1抗体度伐利尤单抗联合帕唑帕尼治疗此前接受过最多两组全身抗癌治疗的转移/复发软组织肉瘤（STS）患者的活性，同时进行了全外显子组分子特征和转录组测序，以确定对治疗有反应的决定因素。

根据AACR公示摘要，46例可评估患者中有14例（30.5%）表现出客观缓解。在中位随访18.4个月期间，中位无进展生存期（PFS）为7.7个月。在探索性分析中，B谱系特征是总体缓解的重要关键决定因素。原位分析还显示，CD20+ B细胞浸润和血管密度高的肿瘤，比低B细胞浸润和血管密度低的肿瘤具有更长的PFS（P=6.5×10-4），且反应更好（50% vs 12%）。该研究有助于选择可能在更大程度上受益于PD-L1抑制剂和VEGF抑制剂组合的患者。

百时美施贵宝公司：纳武利尤单抗+伊匹木单抗
作用机制：PD-1抑制剂+CTLA-4抑制剂
适应症：胃癌/胃食管交界癌/食管腺癌

PD-1抑制剂纳武利尤单抗（nivolumab）和CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（ipilimumab）均是百时美施贵宝公司（BMS）开发的免疫检查点抑制剂。根据AACR公布的摘要信息，在CheckMate 649研究中，纳武利尤单抗+化疗一线治疗晚期胃癌/胃食管交界处癌/食管腺癌（GC/GEJC/EAC）的总生存期（OS）优于化疗，OS未达到预先规定的OS边界。但与化疗相比，联合疗法能导致更持久的反应和更高的24个月OS率。因此，研究人员对该研究进行了探索性生物标志物分析。

在这项研究中，813例患者随机接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗或化疗，366例可评估肿瘤突变负荷（TMB），402例可评估基因表达特征（GES）。结果显示，在TMB-High组与TMB-low组中，与化疗相比，联合疗法的OS HR数值较低。多个GES亚组中联合疗法与化疗相比具有OS获益。研究人员认为，这一探索性分析研究提示了，患有GC/GEJC/EAC的患者亚组可能受益于双重免疫检查点阻断。这些生物标志物的临床应用应在未来的试验中进行前瞻性验证。

百时美施贵宝公司等：纳武利尤单抗+伊匹木单抗+mKRAS长肽疫苗
作用机制：PD-1抑制剂+CTLA-4抑制剂+mKRAS长肽疫苗
适应症：胰腺癌切除患者

此次在AACR大会展示的是一项单臂、开放标签、首次人类1期研究，探索了纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合mKRAS长肽疫苗在胰腺癌切除后患者中的疗效和安全性。胰腺癌是人类消化系统最致命的恶性肿瘤之一，临床上存在较大未满足的治疗需求，需要新的策略来降低胰腺导管腺癌（PDAC）在治疗性手术后的高复发率。KRAS突变（mKRAS）是一种在约90%的PDAC中发现的致癌驱动因素，已成为新抗原特异性疫苗接种的靶点。

根据AACR上公布的数据，mKRAS长肽疫苗联合双检查点阻断在PDAC切除患者中具有耐受性和免疫原性。mKRAS特异性T细胞反应的诱导与该队列中中位无病生存期（DFS）的改善有关。在数据截止时（2022年12月1日），8/11名患者获得了mKRAS特异性T细胞应答；接种疫苗后17周内，产生IFN-γ的mKRAS特异性T细胞的中位倍数变化为10.2。试验中大多数不良事件的严重程度为1级（79.5%）或2级（15.2%）。整个队列的平均DFS为6.4个月，总生存期（OS）未达到。

Salspera公司：Saltikva
作用机制：沙门氏菌减毒菌株
适应症：胰腺癌

沙门氏菌-IL2（Saltikva）是一种口服沙门氏菌减毒菌株。该菌株携带有白介素-2（IL-2）人类基因，可在肿瘤微环境中定殖并局部释放IL-2，对人体的不良影响极小。既往临床前研究的结果显示，在多种肿瘤模型中沙门氏菌-IL2的应用带来了显著的抗肿瘤疗效。1期临床发现，单次剂量的沙门氏菌-IL2用药不仅并没有毒性，还能明显提高晚期胃肠道癌症患者的免疫细胞水平。在患有转移性骨肉瘤的伴侣犬中进行的试验表明，沙门氏菌-IL2治疗产生的完全缓解率达到了22%。

根据AACR公布的摘要信息，一项2期试验评估了在标准化疗方案中加用沙门氏菌-IL2对四期转移性胰腺癌患者的影响。结果显示，试验组患者的中位生存期为24个月，而已发表的历史对照数据为11.1个月，该中心既往特定对照患者为13.1个月。此外，CT成像显示，试验组患者的部分缓解率为73%，而相对应的历史对照数据为31%。试验共发生24例严重不良事件，但这些不良事件均与研究药物无关。这些发现表明有必要进行更大规模的关键3期多中心试验。

Palleon Pharmaceuticals：E-602
作用制剂：唾液酸酶融合蛋白
适应症：实体瘤

E-602是Palleon Pharmaceuticals在研的一款唾液酸酶融合蛋白，也是一款糖免疫检查点抑制剂。它将唾液酸酶与人类抗体的Fc片段融合在一起，可以通过降解肿瘤和免疫细胞表面具有免疫抑制作用的唾液聚糖，恢复抗癌免疫力。研究发现，肿瘤细胞的唾液酸过多（过多唾液聚糖）与癌症预后较差有关。唾液聚糖具有免疫抑制作用，并通过与免疫细胞上表达的唾液聚糖受体（如Siglecs）结合来促进肿瘤免疫逃避。

根据AACR公布的摘要信息，在1/2期首次人体剂量递增研究中，E-602在晚期癌症患者中耐受剂量高达30mg/kg，无剂量限制毒性。试验组最常见的不良事件是输液相关反应，主要为1~2级，临床可控制。E-602剂量依赖性降低外周免疫细胞的唾液聚糖修饰，并且激活循环免疫细胞活性。基于观察到的耐受性和PD效应，研究人员将继续进行这项研究的2期部分，以评估E-602单药疗法在检查点抑制剂耐药性NSCLC和黑色素瘤患者中的临床活性。

除了上述研究，还有一些临床研究也入选了Clinical Trials Minisymposium环节。限于篇幅，此处不再一一介绍。欢迎读者持续关注，和我们一起了解来自本届大会上的更多癌症研究领域的前沿动态。

参考资料：
[1]Clinical Trials Minisymposium. From https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10828/session/743