背景介绍:

ET-1（内皮素-1）是由 21 个氨基酸组成的肽，通过血管平滑肌细胞中的ETA/ETB（内皮素）受体发挥作用，收缩血管能力很强 。著名的治疗肺动脉高压药物波生坦就属于ET受体拮抗剂。大量临床前证据表明，同时拮抗肾素-血管紧张素系统（主要由 Ang II 通过AT1受体介导）和内皮素系统（主要由 ET-1 通过ETA受体介导）能更好地降低血压并增加心血管益处。如在肾血管性高血压的犬类模型中，AT1受体拮抗剂（氯沙坦）与 ETA/ETB拮抗剂（波生坦）的组合使平均血压降低了 40 mmHg，相比之下，单独使用氯沙坦只降低了 20 mmHg。

设计思路：

为了同时拮抗AT1和ETA受体。BMS的研究人员结合AT1受体拮抗剂厄贝沙坦（1997年上市）和ETA受体拮抗剂BMS-193884（terminated in phase 2）的优势片段，并对联苯 C2' 侧链进行简单的SAR（此前发现该位置的取代基可增加ETA受体亲和力）得到了分子3。作为双重作用受体拮抗剂（dual-action receptor antagonist，DARA），与单独的AT1或ETA受体拮抗剂相比，分子3具有更广谱的抗高血压活性[1]。

然而，虽然化合物3在大鼠中具有口服活性（%F = 38），但它在高等物种如狗（%F = 6）或食蟹猴（%F = 7）中的口服利用度较低。此外，化合物3的AT1活性弱于厄贝沙坦，ETA活性弱于 BMS-193884。因此，优化目标是改善PK特征（消除潜在的代谢位点、降低分子量以及增加肠道通透性）以及提高AT1/ETA受体效力[2]。

首先对化合物3的C2' 侧链进行SAR，用较小的取代基替换内酰胺侧链，发现了渗透性和AT1活性更优的 2'-丙基和 2'-乙氧基甲基衍生物。但该衍生物在食蟹猴的%F < 5，研究人员猜测首过代谢是口服生物利用度差的原因。一个可能的代谢位点可能是 5-氨基异噁唑环。早期的工作中发现该部分易受代谢的影响， 5-异噁唑环会被酶促裂解。为此，用代谢更稳定的3-异噁唑取代 5-异噁唑，得到了BMS-346567，即上市药物sparsentan。Sparsentan在大鼠、狗和猴子中显示出良好的口服生物利用度，分别为 40%、86% 和 21% 。

在大鼠中，与单独使用化合物3或AT1或ETA受体拮抗剂相比，Sparsentan可更大程度地降低由静脉输注 Ang II 或ET-1 引起的血压升高，且持续时间更长。

临床疗效：

除了在高血压方面的治疗潜力，Sparsentan在肾病的适应症也引人注目。在病理条件下，ET-1与ETA的结合可导致血管收缩、炎症、细胞损伤、纤维化，并最终导致蛋白尿和肾功能丧失。ETA受体拮抗剂对肾小球血流动力学有明显影响，可通过血管舒张改善血压并降低蛋白尿和滤过分数，提供肾脏保护作用[3]。

IgAN是一种罕见的进行性肾脏疾病 (RKD)，其特征是IgA（一种帮助身体抵抗感染的免疫球蛋白）在肾脏中积聚。IgA的沉积导致肾脏正常过滤机制崩溃，尿液中出现血液（血尿）、蛋白质（蛋白尿），且肾功能逐渐丧失。IgAN的其他症状可能包括肿胀和高血压。

2023年2月，FDA批准了Sparsentan用于治疗IgAN疾病（第一个非免疫抑制疗法）。该批准基于3期PROTECT研究中，这是迄今为止在IgAN中最大的头对头研究。PROTECT研究评估400 mg Sparsentan与300 mg 厄贝沙坦在404名IgAN和顽固性IgAN成人患者中的安全性和有效性。在治疗36周后，接受Sparsentan治疗的患者的蛋白尿从基线平均减少了49.8%，相比之下，厄贝沙坦治疗组为15.1%[4]。

几经转手：

2006年4月，Pharmacopeia（现为 Ligand Pharmaceuticals）从BMS获得了Sparsentan的全球独家权利。2012年2月，Travere Therapeutics与Ligand交易得到Sparsentan的全球独家权利。不清楚为啥BMS会放弃Sparsentan的后期开发，不过Travere的眼光确实独到，对IgAN适应症的选择也让其脱颖而出。

参考文献：
[1] J. Med. Chem. 2002, 45, 3829–3835.
[2]J. Med. Chem. 2005, 48, 171-179.
[3]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9965540/
[4]https://ir.travere.com/news-releases/news-release-details/travere-therapeutics-announces-fda-accelerated-approval