磷酸西格列汀片由默沙东公司（Merck Sharp & Dohme）开发，是全球第一款获得批准用于治疗2型糖尿病的二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂。

磷酸西格列汀片于2006年10月首次在美国获批上市（商品名为Januvia），2009年9月批准进口国内（商品名为捷诺维）。该药在2012年达到年销售额峰值40.86亿美元，2022年降至28.13亿美元。

默沙东于2002年7月5日通过国际申请（国际公布号为WO03004498A1）获得授权专利（专利号为02813558.X）保护了通式化合物和西格列汀具体结构（权利要求15），于2004年6月28日再次通过国际申请（国际公布号为WO2005003135A1）获得授权专利（专利号为200480017544.3）保护了西格列汀二氢磷酸盐（磷酸西格列汀）。

【案情】

宋晓莉于2018年05月17日和石药集团欧意药业有限公司于2020年07月06日分别对200480017544.35向国家知识产权局复审会员会提出无效请求。

经审理，国家知识产权局分别于2018年11月23日和2021年02月08日作出了第37963，48334号无效宣告请求决定（专利权部分无效），不过保护磷酸西格列汀权利要求维持有效。

本文重点对第37963号决定作介绍。

专利权人于口头审理当庭提交的权利要求书如下：

“1. 结构式II的4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁烷-2-胺的二氢磷酸盐：
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其在*标记的手性中心具有(R)-构型；
其特征在于该盐为结晶单水合物。”
……
以西格列汀盐酸盐为最接近现有技术

请求人认为，证据1或5公开了西格列汀盐酸盐，相对于本专利权利要求1区别在于，没有公开磷酸盐及其结晶单水合物。但证据1或5给出了西格列汀可以与磷酸成盐以及形成晶体和水合物的技术启示（证据5在其说明书部分：当化合物（西格列汀）为碱时，与其成盐的酸包括乙酸、苯甲酸、甲磺酸、硫酸、酒石酸……等，特别优选柠檬酸、氢溴酸、氢氯酸、马来酸、磷酸、硫酸、富马酸和酒石酸成盐），本领域已知磷酸仅有三种形式的酸，二氢磷酸盐的pH在酸性范围内，在进行药物研究时通过改变成盐方式、晶体形式等获得合理的溶解度、稳定性等物化性质以及形成一水合物是本领域技术人员的常规研究方式，因此请求人认为本专利不具备创造性。

区别特征的认定

权利要求1相对于证据5实施例7的区别特征在于两者所成的盐及其固体形式不同：权利要求1是二氢磷酸盐，证据5是盐酸盐，且权利要求1的二氢磷酸盐为结晶单水合物，在证据5未被公开。

实际解决的技术问题的确定

本专利相对于证据5公开的盐酸盐实际解决的技术问题是，获得一种热稳定性更好，晶型稳定性和水溶性在药学上都可接受的西格列汀的盐。

本专利说明书公开了式I的二氢磷酸盐结晶单水合物在水中的溶解度（约为72mg/ml）、热稳定性（在环境条件下是稳定的，在极干燥氮气流中加热至高于40℃，将转换为脱水单水合物，在环境条件下脱水单水合物将重新变成单水合物）、晶型稳定性（图4公开所述结晶单水合物的热重分析曲线，图5公开所述结晶单水合物的差示扫描量热曲线）。

技术启示的判断

尽管请求人认为证据5给出了西格列汀可以与磷酸成盐以及形成晶体和水合物的技术启示，但合议组认为，虽然证据5提到，“当化合物为碱时，与其成盐的酸包括乙酸、苯甲酸、甲磺酸、硫酸、酒石酸……等，特别优选柠檬酸、氢溴酸、氢氯酸、马来酸、磷酸、硫酸、富马酸和酒石酸”，但本领域技术人员基于这一内容所能够预期到的是，即便西格列汀与这些酸成盐，其性能也是相似的，并不能预期到，当西格列汀形成二氢磷酸盐时，其热稳定性会优于盐酸盐。

另外，请求人还认为，证据2教导了改变成盐方式、晶体形式等技术手段，获得具有合理溶解度、稳定性等物理性质是本领域的常规研究手段；证据3给出了如何选择合适的酸成盐的技术启示​……。​

但是由于证据2仅仅泛泛地介绍了在制剂处方前研究时需要对药物的理化性质进行了解和改进，证据2和3涉及影响药物制剂降解的因素，不涉及药物本身稳定性的影响因素的讨论​……。这些证据均未教导西格列汀的二氢磷酸盐结晶单水合物相对于盐酸盐结晶一水合物热稳定性显著提高，本领域技术人员即使结合这些证据，也不足以得到启示，即当需要改进西格列汀盐酸盐结晶一水合物的热稳定性时，有动机将其制成二氢磷酸盐单水合物的晶体。

因此，以证据5中公开的西格列汀盐酸盐作为最接近的现有技术，结合其他证据均不足以影响到权利要求1的创造性。

而在第48334号决定中，以证据1为最接近的现有技术，本领域技术人员有动机尝试将西格列汀游离碱成盐成晶，但在案证据不足以证明本专利的西格列汀二氢磷酸盐结晶单水合物热稳定性和晶型稳定性方面的技术效果是可以预期的，因此，请求人关于权利要求1相对于证据1结合证据2和/或3再进一步结合公知常识不具备创造性的无效理由不成立。

【启示】

如果专利保护已知化合物的盐型晶体，本领域技术人员有动机研究其酸的加成盐及其盐的晶体，但是，这不意味着对于该化合物而言，形成其盐型、晶型以及盐的晶型就一定不具备创造性，关键在于判断本专利保护的盐型晶体是否产生了预料不到的技术效果。如果证据不足以证明该专利的盐型晶体的技术效果是可以预期的，则关于创造性的无效理由不能成立。