前，默沙东（MSD）宣布，抗PD-1单抗帕博利珠单抗（pembrolizumab，商品名为Keytruda）获FDA完全批准，用于经FDA批准的检测方法确定的不可切除或转移性高度微卫星不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）实体瘤成人和儿童患者，这些患者在既往治疗后出现进展，并且没有令人满意的替代治疗方案。根据新闻稿，这是与实体瘤类型无关、基于预测性生物标志物的免疫疗法首次获得完全批准。

默沙东全球临床开发副总裁Scot Ebbinghaus博士表示，Keytruda今日的获批建立在2017年该药获加速批准成为首款针对“不限癌种”适应症的免疫疗法基础上。本次获批支持Keytruda成为基于泛肿瘤预测生物标志物的有效免疫治疗选择。这一里程碑式进展反映了默沙东长期以来致力于生物标志物研究和患者个性化治疗策略的承诺。

公开资料显示，MSI-H与dMMR是两种常见的遗传异常，含有这两种变异的肿瘤，细胞内的DNA修复机制往往会受到影响，不能正常发挥作用。带有这些异常的肿瘤分布非常广泛，可出现在结直肠、子宫内膜、胃肠道、乳腺、前列腺、膀胱、甲状腺等多个部位。因此，通过遗传变异特征而非病发部位来区分这些癌症，对于临床治疗有着一定指导意义。

Keytruda是默沙东开发的PD-1抑制剂，可阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，释放PD-1信号通路介导的免疫反应抑制，从而激活可能影响肿瘤细胞和健康细胞的T淋巴细胞，进而增强人体免疫系统发现和消灭癌细胞的能力。

据默沙东新闻稿介绍，Keytruda本次获得FDA从加速批准转为完全批准，是基于KEYNOTE-158、KEYNOTE-164和KEYNOTE-051这三项2期多中心临床试验的结果，3项试验共纳入504名成人和儿童患者的数据，涵盖超过30种癌症。其中，KEYNOTE-164研究纳入了124例晚期MSI-H/dMMR结直肠癌患者，这些患者在氟嘧啶和奥沙利铂/伊立替康联合或不联合抗VEGF/EGFR单抗治疗后进展；KEYNOTE-158研究纳入373例既往治疗后疾病进展的晚期MSI-H/dMMR非结直肠癌患者；KEYNOTE-051研究纳入7名患有MSI-H/dMMR癌症的儿科患者。这些患者无论组织学如何，分别使用聚合酶链反应（局部或中央）或免疫组织化学（局部或中央）确定MSI-H或dMMR肿瘤状态。

在这三个试验的汇总分析中，Keytruda的总缓解率（ORR）为33.3%。其中，在中位随访时间为20.1个月时，完全缓解率为10.3%，部分缓解率为23.0%。在缓解患者（n=168）中，77%的患者应答持续时间为12个月或更长，39%的患者应答持续时间为36个月或更长；中位缓解持续时间（DOR）为63.2个月。

在MSI-H/dMMR结直肠癌患者（n=124）中，Keytruda的ORR为34%，DOR范围为4.4~58.5+个月；在其他MSI-H/dMMR非结直肠实体肿瘤患者（n=380，涵盖超30个瘤种）中，Keytruda的总体ORR为33%，反应持续时间为1.9~63.9+个月。

此外，在KEYNOTE-158研究和KEYNOTE-164研究中，Keytruda暴露的中位持续时间为6.2个月。在KEYNOTE-051研究中，Keytruda暴露的中位持续时间为2.1个月。

美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）实体肿瘤科主任Luis A. Diaz, Jr博士表示，这一批准加强了Keytruda在MSI-H/dMMR实体瘤中的重要作用。同时这些临床数据还强调了生物标志物测试的必要性，从而确定可能有资格接受治疗的患者。

参考资料：
[1]FDA Converts to Full Approval Indication for KEYTRUDA® (pembrolizumab) for Certain Adult and Pediatric Patients With Advanced Microsatellite Instability-High (MSI-H) or Mismatch Repair Deficient (dMMR) Solid Tumors. Retrieved Mar 29, 2023 from https://www.merck.com/news/fda-converts-to-full-approval-indication-for-keytruda-pembrolizumab-for-certain-adult-and-pediatric-patients-with-advanced-microsatellite-instability-high-msi-h-or-mismatch-repair-deficient/