据Grand View Research预测，从2022到2030年，罕见病药物市场将以12.8%的复合年增长率扩容。但在7000种已知的罕见疾病中，超过90%的疾病缺乏治疗方案。

尽管越来越多的药企关注罕见病，包括CGT在内的多种疗法进入市场，但不少产品面临着黑框警告。不光是罕见病领域，很多药物都有程度不同的安全性问题，有的是上市即带有，有些是FDA获得了更多上市后数据而追加。

FDA近年收紧某些药物类型的口子，例如JAK抑制剂，辉瑞的托法替布因可能增加患者血栓和死亡风险，说明书被加上黑框警告。此外，PARP、PI3K等靶点也深受困扰。不过2023年，FDA似乎又进行重新平衡，至少在罕见病等方面。

2月，FDA共批准了3款新药，它们均存在安全性问题。

其中两款被用于治疗罕见病的药物，也不意外地被标记上黑框警告。另一款Jesduvroq，同样被提示有增加凝血事件的风险。与之形成对比，Jesduvroq的前辈roxadustat（罗沙司他）作为首款低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）类药物，至今未能获得FDA批准，也与安全性问题有关。

越来越多的药物利用快速审批渠道上市，其临床应用安全事件的概率也会增加，这是对药品监管审查机制的挑战。对此，FDA也已要求所有参与药物研发的相关机构和研究人员、医生承诺，在提交FDA上市审评前和上市后临床应用过程中，持续收集新药相关数据，以便做出及时预警。

瑕不掩瑜，我们依然期待更多未被开发的领域出现首款新药。

01
Jesduvroq
超越FIC率先在美获批

2月1日，FDA宣布批准GSK的Jesduvroq（daprodustat，达普司他）作为首款口服治疗药物，用于治疗接受透析至少四个月的成人因慢性肾病（CKD）引起的贫血。2020年6月，Jesduvroq首次在日本上市，由协和麒麟负责分销。

作为一种口服缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI），Jesduvroq能抑制氧感应脯氨酰羟化酶（PH）可稳定缺氧诱导因子（HIF），导致红细胞生成素和其他参与红细胞生成和铁代谢的基因的转录，这类似于在高海拔地区时人体内发生的生理效应——触发机体对缺氧的适应，并刺激骨髓产生更多红细胞。

此次获批基于ASCEND-D试验的结果，试验评估了Jesduvroq在5种CKD分型中的有效性和安全性。结果显示，Jesduvroq将血红蛋白提高并维持在10~11g/dL的目标范围内，其效果与注射重组人促红细胞生成素相当。与安慰剂相比，Jesduvroq治疗显著改善了非透析依赖性患者的生活质量。

不过，FDA提示Jesduvroq有增加血栓性血管（凝血）事件的风险，包括死亡、心脏病发作、中风以及肺部、腿部或透析通路部位的血栓，加有一个黑框警告。此外，Jesduvroq不适用于未进行透析的患者。

去年10月，FDA心血管和肾脏药物咨询委员会（CRDAC）召开会议。尽管Jesduvroq对透析人群的益处较少，但大多数小组成员都投了赞成票，以13:3的投票结果，支持该药益处大于风险。而对于非透析人群，CRDAC则5:11的投票结果，不支持其获批。

值得注意的是，Jesduvroq并非全球首个上市的HIF-PHI。2018年，来自阿斯利康/FibroGen的罗沙司他（roxadustat）在中国获批，标志着这一类型药物的突破。目前，罗沙司他已在中国、日本、欧盟等多个国家或地区得到批准，但却在闯关FDA时功亏一篑。

FDA在2021年8月拒绝了罗沙司他的上市申请，并要求FibroGen在重新提交NDA之前，对罗沙司他进行额外的临床研究。

此前，FibroGen承认为了使数据更有利，改变了用于分析罗沙司他心脏安全数据的标准。而新数据表明，在降低患者发生心血管不良事件风险方面，罗沙司他可能并不优于达依泊汀α。

截至目前，全球共有6款用于CKD贫血的HIF-PH上市。根据阿斯利康财报，2022年罗沙司他销售额为1.97亿美元。Jesduvroq抢先一步在美国市场获批，或许会对罗沙司他的地位造成挑战。

2020年6月，GSK在日本以Duvroq为商品名，推出Jesduvroq用于治疗CKD贫血患者，Duvroq也是日本HIF-PHI的市场领导者和首选。去年3月，Jesduvroq上市许可申请获得EMA受理，目前正在接受监管审查，预计2023年上半年将做出监管决定。

02 Lamzede
AM患者治疗的里程碑

2月16日，Chiesi Global Rare Diseases宣布，FDA已批准Lamzede（velmanase alfa-tycv）用于治疗α-甘露糖苷贮积症（AM）成人和儿童患者的非中枢神经系统表现。Lamzede成为美国首个用于治疗成人和儿童患者AM非中枢神经系统表现的酶替代疗法。

该药已于2018年获得欧盟批准，同样治疗轻中度AM患者的非神经系统表现。

AM是一种超罕见的、进行性溶酶体贮积症，由α-甘露糖苷酶缺乏引起，会导致机体细胞无法正确分解某些复合糖基团。

FDA表示，约为每50万到每100万新生儿中有1例AM的患者。随着患者年龄的增长症状可能会发生变化，包括复发性胸部和耳部感染、听力丧失、独特的面部特征、肌无力、骨骼和关节异常、视觉异常和认知异常。

Lamzede是人α-甘露糖苷酶的重组形式，旨在提供或补充天然α-甘露糖苷酶，该酶参与降解富含甘露糖的寡糖，以防止其在体内各种组织中蓄积。Lamzede获得FDA批准基于多个临床试验的疗效和安全性数据，包括一项III期研究和一项II期试验。

III期试验包括患有α-甘露糖苷症的成人和儿童患者。与安慰剂相比，在12个月时，Lamzede治疗证明了3分钟爬楼梯试验、6分钟步行试验和用力肺活量的改善。此外，血清寡糖浓度的降低支持了velmanase alfa的功效。

单臂II期试验评估了在5名小于6岁的α-甘露糖苷症患者中每周一次静脉输注1mg/kg的velmanase。在24个月时，血清寡糖相对于基线的平均绝对变化和百分比变化分别为-7.7（4.27）μmol/L和-65.8%（23.1%）。

Lamzede最常见的不良反应是超敏反应，包括过敏反应、鼻咽炎、发热、头痛和关节痛。Lamzede处方信息，包括关于可能发生严重超敏反应的黑框警告。

03 Filspari
IgAN首个非免疫抑制剂疗法

2月17日，Travere Therapeutics宣布FDA已加速批准Filspari（sparsentan）上市，用于减少患有原发性IgA肾病（IgAN）且有疾病快速进展风险的成人蛋白尿。根据新闻稿，Filspari是FDA批准治疗IgA肾病的首个非免疫抑制疗法。

IgAN是全球最常见的原发性肾小球肾炎类型，虽然被认为属罕见病，但却是全球原发性肾脏疾病的最常见原因。

该病患者最终会发展为肾衰竭或终末期肾脏疾病，在整个疾病过程中，多达50%的患者需要进行透析或肾脏移植。此前的标准疗法，包括肾素－血管紧张素－醛固酮系统阻断剂及免疫抑制剂。

Filspari则属于一种双重内皮素血管紧张素受体拮抗剂（DEARA），可靶向阻断内皮素A受体和血管紧张素II亚型1受体通路，有利于保护肾小球足细胞，防止肾小球硬化和系膜细胞增生以减少蛋白尿。该药此前已在美国和欧盟获得治疗IgAN的孤儿药资格认定，并在美国获得优先审评资格。

此次批准基于正在进行的中的III期PROTECT关键中期结果，该研究是迄今为止IgAN中最大的干预性研究，评估了400mg Filspari与300mg irbesartan在404例18岁及以上IgAN患者中的安全性和有效性。

结果显示，PROTECT研究达到了其预先指定的具有统计学意义的中期主要疗效终点。

在治疗36周后，接受Filspari治疗的患者的蛋白尿平均较基线减少49.8%，而接受irbesartan治疗的患者的蛋白尿平均较基线减少15.1%。PROTECT研究中的中期评估结果表明，Filspari具有良好的耐受性，并且与其观察到的总体安全性特征一致。

不过，Filspari的标签带有关于肝毒性和胚胎-胎儿毒性的黑框警告，因此，该药物只能通过处方者、患者和药房必须注册的受限项目获得。

Filspari并非是Travere的原研产品，而是在2012年引进自Ligand Pharmaceuticals。2021年9月，Travere与CSL旗下的Vifor Pharma达成许可协议，后者获得Filspari在欧洲、澳大利亚和新西兰的独家商业化权利。

根据弗若斯特沙利文的资料，全球IgAN患者人数由2015年的880万人，增加至2020年的930万人，预计全球IgAN患者总数将于2025年达到970万人，并于2030年达到1020万人。全球IgAN治疗药物市场，则预计从2020年的5.67亿美元增至2025年的11.96亿美元，2020年至2025年复合年增长率达16.1%。

参考文献：
1、FDA官网
2、FDA：首款治疗成人慢性肾病贫血的口服药获批；丁香园临床用药指南
3、FDA批准GSK口服肾性贫血药物「达普司他」上市；医药魔方
4、速递|首款！FDA批准创新酶替代疗法；药明康德
5、首个IgA肾病非免疫抑制疗法Filspari获美国FDA批准上市；迈极康insight
6、α-甘露糖苷贮积症首个酶替代疗法Lamzede获FDA批准；香港济民药业
7、创新药奇缺领域：这种冷门肾病迎来重磅新药sparsentan；药融圈